Binnen een paar weken tijd lagen de intensive cares wereldwijd bomvol met doodzieke mensen die verdronken in hun longen, die op hun buik beademd moesten worden, soms wekenlang, terwijl hun familie alleen maar kon hopen en bidden dat hun geliefde op wonderlijke wijze zou opknappen.

Er zijn weinig voorbeelden te bedenken waar er wereldwijd dringender en haastiger op zoek werd gegaan naar een geneesmiddel. Covid-19 is een gloednieuwe ziekte met vaccin noch medicijn. In ziekenhuizen en apotheken gingen de medicijnkasten open: wat hebben we liggen? Wat zou kunnen werken?

Tientallen middelen werden uitgeprobeerd, vooral remmers van het immuunsysteem. Het reumamiddel hydroxychloroquine, ontwikkeld in 1955, bleek uiteindelijk meer kwaad te doen dan goed. In Spaanse ziekenhuizen werd enig succes geboekt met cyclosporine, ontdekt in 1971, ook al moet dat nog bevestigd worden in grotere  

Een ander oud middel dat artsen uitprobeerden kwam uitstekend uit de verf. Dat was het bijnierschorshormoon dat voor het eerst op de markt kwam in 1959. Het bleek de sterfte van ernstig zieke covid-19-patiënten terug te dringen met ongeveer een derde. Inmiddels heeft een meta-analyse van alle resultaten dit

Zoiets noemen we ook wel een ‘herontwikkeling’, een ‘herontdekking’ of een ‘herpositionering’. Een geneesmiddel wordt voor het ene uitgevonden – dexamethason was bijvoorbeeld een kuur voor reuma – en blijkt later net zo goed of zelfs beter te werken bij een andere aandoening. 

De duizenddingendoekjes van de medicijnkast

Dexamethason is maar een van de voorbeelden. Ons medicijnkastje ligt vol met slimme, relatief veilige middelen die telkens weer effectief blijken bij een nieuw syndroom, een nieuwe patiëntengroep, een nieuwe infectieziekte. Het zijn de duizenddingendoekjes van de medicijnkast. Vaak worden die nieuwe toepassingen per toeval ontdekt. 

Neem de betablokker In 2008 werd in een ziekenhuis in Bordeaux een kindje geboren met een hemangioom, een goedaardige huidtumor die zijn neus blokkeerde waarvoor hij werd behandeld. De behandeling veroorzaakte een hartprobleem, waarvoor hij propranolol kreeg. Tot verbazing van de artsen begon de hemangioom na het starten van de propranolol van kleur te veranderen, te verzachten om uiteindelijk bijna compleet te verdwijnen. Bij een tweede kind met een hemangioomtumor dat vanwege hartproblemen ook propranolol kreeg gebeurde hetzelfde. In vergelijkend onderzoek bleek propranolol in 60 procent van de gevallen effectief tegen

Of neem sildenafil: in onderzoeken waar dit middel werd getest tegen angina pectoris, rapporteerden patiënten een langdurige erectie als bijwerking. Het middel kwam uiteindelijk als Viagra op de markt. 

Viagra werd tijdens de ontwikkeling van een oorspronkelijk medicijn ontdekt, maar het komt vaker voor dat zo’n middel allang is uitontwikkeld, op de markt is, of zelfs bij wijze van spreken uit de prullenbak  

Zelfs een aantal vaccins blijkt onverwachte positieve neveneffecten te hebben: (1921) dat tegen tuberculose moet beschermen, doet dat eigenlijk niet zo heel goed. Maar het beschermt wél tegen een groot aantal andere kinderinfectieziektes zoals longontsteking, het RS-virus en andere

Beter, veiliger en goedkoper. Waarom gebruiken we die medicijnen dan niet?

Er zijn dus veel geneesmiddelen die niet als een sleutel op één slot passen, maar een Je zou kunnen stellen dat de eerste ontwikkeling van een nieuw molecuul als geneesmiddel pas het begin is van een ontdekkingsreis van wat het molecuul allemaal nog meer kan verrichten in het lichaam. Het wordt daarom ook wel ‘post-innovatie innovatie’ genoemd. 

Terwijl dure nieuwe geneesmiddelen telkens weer meer van de budgetten van onze ziekenhuiszorg opslokken, kosten deze oude medicijnen, die iedereen mag produceren, maar een schijntje

De voordelen van de herontwikkeling van zo’n oud middel zijn legio – voor de zorgsector, de belastingbetaler, de verzekeraar, de arts, en niet geheel onbelangrijk: de patiënt. 

Omdat het middel vaak al door veel mensen is geslikt, zijn veelvoorkomende maar ook zeldzame bijwerkingen bekend. We weten meer over langetermijneffecten, kruisreacties met andere medicatie, en soms is tot in detail beschreven hoe het voor mannen en vrouwen, voor verschillende etnische minderheden, zwangeren, borstvoedende vrouwen en kinderen.

Al die beschikbare data maken het bovendien vele malen om een oud middel opnieuw te ontwikkelen dan om een nieuw middel te onderzoeken. Terwijl dure nieuwe geneesmiddelen telkens weer meer van de budgetten van onze kosten deze oude medicijnen, die iedereen mag produceren, maar een  

Een win-winsituatie, zou je zeggen. Wat houdt de industrie dan tegen om massaal oude medicijnen te herontwikkelen?

We zijn geobsedeerd door nieuw, nieuw, nieuw

Het weinig verrassende antwoord: geld.

Als je het geboortejaar opzoekt van de bijna vijfhonderd middelen uit de van de Wereldgezondheidsorganisatie, dan zie je dat het leeuwendeel werd ontdekt in een korte tijdspanne van ongeveer veertig jaar na de Tweede Wereldoorlog. 

Een groot aantal vertrouwde, veilige middelen in onze medicijnkast is dus stokoud. En dat is meteen het probleem. Farmaceutische bedrijven zijn alleen geïnteresseerd in nieuwe ontdekkingen waar ze patent op kunnen aanvragen, want alleen dan kunnen ze er geld mee verdienen. 

Een nieuwe indicatie aan de bijsluiter van een bestaand middel toevoegen kost miljoenen, omdat het middel opnieuw uitgebreid getest moet worden, en opnieuw het goedkeuringstraject moet doorlopen bij Hoewel dat zoals gezegd nog altijd veel goedkoper is dan het ontwikkelen van een nieuw medicijn, is dit traject voor een farmaceut alleen aantrekkelijk als hij het patent op de nieuwe toepassing van het middel heeft. Is dat eenmaal verlopen, dan verschijnen er snel spotgoedkope alternatieven op de markt – generieke middelen – en vinden farmaceuten het de investering vaak niet waard. 

De wereld van de geneesmiddelenontwikkeling is daardoor nogal vergeetachtig en verkwistend. Onze voorgangers hebben een arsenaal aan moleculen uitgevonden, maar onze reflex bij innovatie is meteen te denken aan nieuw, nieuw, nieuw. Terwijl de kans wellicht net zo groot is dat er een beproefd en betaalbaar antwoord in de archieven te vinden is.

In zeldzame gevallen ziet het bedrijfsleven wél brood in het herpositioneren van bestaande geneesmiddelen. Propranolol werd bijvoorbeeld opnieuw op de markt gebracht als ‘hemangiol’, speciaal voor kinderen met hemangiomen. Het ging gepaard met een flinke prijsstijging, maar de farmaceut (het Belgische Pierre Fabre) had er dan ook onderzoeks- en ontwikkelingsgeld in geïnvesteerd. Dat mag best wat opleveren.

Maar soms zijn de prijsstijgingen duizelingwekkend en konden ze alleen bereikt worden via sluwe omwegen, bijvoorbeeld door de concurrerende producenten van het generieke middel op te kopen. Niet zelden gaat dat met grote maatschappelijke

De sluiproute: offlabel voorschrijven

Hoe kunnen artsen dan toch putten uit dat enorm rijke archief van geneesmiddelen?

Een sluiproute is om bestaande middelen voor te schrijven voor andere aandoeningen dan waarvoor ze zijn geregistreerd. Dat heet offlabel voorschrijven en gebeurt bijvoorbeeld vaak bij kinderen met kanker. Voor hen is maar een tiental middelen officieel getest en goedgekeurd. Wanneer zo’n geregistreerd middel voor hen niet geschikt is, ‘lenen’ artsen een middel uit de oncologie voor volwassenen. Want ook al is de veiligheid en werkzaamheid niet bewezen voor kleine kankerpatiëntjes, vaak is het de enige optie, vanwege het grote gebrek aan medicijnen waar kinderen als doelgroep in de bijsluiter voorkomen.

Er zijn dus mogelijkheden om in praktijk creatief met geneesmiddelen om te gaan. Probleem opgelost, zou je denken. Waarom zou je per se een officiële registratie nodig hebben? Ik vraag het Lydie Meheus, directeur van het Anticancer Fund, een Belgische non-profitorganisatie die zich onder meer sterk maakt voor het herpositioneren van oude middelen voor Meheus: ‘Vanuit het Nederlandse perspectief begrijp ik je vraag. Wanneer een Nederlandse artsenorganisatie een geneesmiddel in een richtlijn opneemt, zal de verzekeraar het vergoeden. Maar dat is niet in alle landen het geval.’

Een officiële handelsvergunning heeft volgens Meheus nog meer voordelen. ‘Je kunt er zeker van zijn dat het geneesmiddel in productie blijft en niet plotseling van de markt verdwijnt. Voor artsen is het ook makkelijker omdat de bij hen wordt weggenomen.’

Officiële registratie heeft dus nog altijd de voorkeur. Maar hoe krijg je dat voor elkaar als er geen verdienmodel is? Over die problematiek volgde ik deze zomer een mede georganiseerd door Meheus. Artsen, academici, medewerkers van non-profitinstellingen en afgevaardigden van de geneesmiddelenautoriteiten kwamen bij elkaar om te praten over de vraag: hoe benutten we het goud in onze medicijnkast?

Non-profits worden niet serieus genomen

Animo is er genoeg: er zijn die investeren in herontwikkelprojecten. Het eerdergenoemde Anticancer Fund heeft een lijst van 310 oude geneesmiddelen die potentie hebben en onderzocht zouden moeten worden voor nieuwe kankerbehandelingen. Het heeft verschillende klinische onderzoeken lopen naar de effectiviteit ervan.

En dan zijn er nog academische groepen, vaak artsen die bij toeval een oud middel hebben herontdekt en dit graag goedgekeurd Alleen het probleem is, zegt de Franse kinderoncoloog Nicolas Andre tijdens het webinar, dat het herpositioneren van oude middelen gewoonweg niet ‘sexy’ wordt gevonden.

Gaat het om nieuwe, gepatenteerde middelen, dan zijn er industriële partners en durfinvesteerders beschikbaar om er geld in te stoppen. Maar herontwikkelingen hebben vaak geen verdienmodel, dus trekken investeerders niet snel de portemonnee. Je ziet het ook aan de sprekers tijdens het webinar: het zijn academici, artsen of mensen van andere non-profits. Er zit niet één farmaceut bij. De partners met het grote kapitaal ontbreken.

Een potje voor academici

Om non-profits en academische groepen te helpen stelt ZonMw, de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie, geld beschikbaar in een zogenaamd ‘rediscovery’-programma. Het is een typisch wetenschappelijk subsidiepotje zoals er wel meer bestaan in Nederland: vier rondes tot nu toe, waarin 1 miljoen euro per ronde wordt uitgedeeld. Minuscuul voor farma-begrippen. Van de twintigtal ingediende ideeën worden er telkens vier gehonoreerd. 

Bij zo veel publiek belang zou je verwachten dat er meer is dan alleen subsidie en dat onderzoekers actief worden gestimuleerd om in de archieven te zoeken. Dat er begeleiding is bij het ontwerpen van klinische onderzoeken. En vooral dat er laagdrempelige ondersteuning is om deze relatief onervaren medicijnontwikkelaars langs de hindernissen van de marktwaakhonden te leiden. 

Volgens waakhond EMA ontbreekt het artsen en academici aan professionaliteit bij medicijnontwikkeling

Want die hordes zijn er. In het webinar spreekt ook Hans-Georg Eichler, senior medical officer van de Europese medicijnenwaakhond EMA. Uit zijn bijdrage blijkt dat ook hij, beschermer van de burger en de patiënt, ronduit sceptisch is over de mogelijkheden van non-profit medicijnontwikkeling.

Volgens Eichler ontbreekt het academische groepen, artsen en stichtingen aan ‘professionaliteit’ en gaat dat gebrek ook nog eens gepaard met een tekort aan zogenaamd ‘fulltime-ism’ – waarmee hij lijkt te bedoelen dat je het eigenlijk niet eens zou moeten wagen om een medicijn te ontwikkelen wanneer je daarnaast afgeleid wordt door patiëntenzorg of onderwijs. 

De ondertoon van Eichlers verhaal is duidelijk: spreek onze taal, gedraag je zoals de farmaceutische bedrijven. Hij oppert zelfs dat academische groepen met hun goede ideetjes maar het beste een klein of middelgroot bedrijfje kunnen oprichten. Al dat filantropische gedoe leidt nergens toe. 

Je ziet die houding terug in de cijfers van de herpositionering. Van de twaalf oude geneesmiddelen die tussen januari 2014 en december 2015 bij de Europese Geneesmiddelenautoriteit EMA werden geregistreerd voor een nieuwe indicatie, kwamen er welgeteld nul van partijen Dat is het resultaat als zelfs binnen publieke organisaties het herontwikkelen niet als ‘sexy’ wordt beschouwd. 

Als een vis die over een hek moet klimmen

Eichler is niet de enige die academische groepen zo nu en dan amateuristisch vindt. Saco de Visser, die bij ZonMw het initiatief nam tot het Goed Geneesmiddelen Gebruik-programma waar rediscovery onderdeel van is, bekent dat hij Eichler wel begrijpt: ‘Het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en de EMA zijn niet of nauwelijks ingericht op aanvragen vanuit academische groepen. Het hele systeem is primair gericht op regulering van de farmaceutische industrie’, zegt hij. En dat is misschien niet zo slecht: ‘Er is geen registration light. Voor iedereen gelden dezelfde regels. Het probleem is dat die regels inmiddels zo talrijk en streng zijn dat het nauwelijks meer haalbaar is om eraan te voldoen als academische groep.’

Lydie Meheus kent ook de praktische bezwaren: de indiener van het dossier voor een handelsvergunning betaalt de kosten van de beoordeling. En die kosten zijn aanzienlijk. Bij de EMA kost het minimaal 500.000 euro – en dat geld wordt alleen kwijtgescholden als het om een geneesmiddel gaat voor een zeldzame ziekte. 

Er zijn nog meer hordes. Geneesmiddelenautoriteiten eisen dat er aan zogenaamde ‘farmacovigilantie’ wordt gedaan. Of in de woorden van Hans-Georg Eichler: ‘Een marktvergunning is pas het begin.’ De patiënten die na goedkeuring van een herontwikkeld middel behandeld worden, moeten worden gevolgd om te kijken of het middel wel echt doet wat het doet, en of de voordelen opwegen tegen de risico’s. Kunnen we van academische groepen verwachten dat ze aan deze voorwaarden kunnen voldoen? 

Als een vis die over een hek wil klimmen, dat is de indruk die ik krijg van geneesmiddelenontwikkeling door academische groepen. De marktwaakhond kijkt niet alleen naar ‘harde’ aspecten zoals regels, verantwoordelijkheden en investeringen, maar ook naar ‘zachte’ aspecten zoals taal, cultuur en verwachting. En ze blijken niet bepaald ingericht op organisaties zonder winstoogmerk. 

Een systeem dat is ingericht op geld verdienen

Het systeem is niet gemaakt voor artsen of academici met ideeën. Ik heb zelf ook weleens in het lab met een oud geneesmiddel geëxperimenteerd op bacteriën, en kreeg allerlei interessante beloftevolle resultaten. ‘Leuk’, dacht ik dan, en de toehoorders van een praatje dat ik er later over hield dachten hetzelfde. ‘Een mogelijk nieuw antibioticum. We zouden eens moeten kijken of dit ook in patiënten werkt.’ De kans dat het slaagt is uiteraard klein, vele middelen mislukken in het traject dat tot een geneesmiddel leidt, maar wie weet?

Vervolgens werd ik bij elke stap ontmoedigd.

Onderzoek met echte mensen is aan duizend-en-een regels gebonden. Waarna duidelijk wordt dat een verder ontwikkelingstraject alleen haalbaar is als durfinvesteerders het project ondersteunen met geld en expertise.

Vervolgens krijgen deze venture capitalists in ruil voor hun investering zeggenschap over de inventie, inclusief prijsstrategie en intellectueel eigendom. En mocht dat allemaal geen probleem voor je zijn, dan blijkt uiteindelijk dat het hele verhaal toch onmogelijk is omdat je je ontdekking in dat zaaltje hebt staan presenteren, waardoor er prior art bestaat en je niet de enige bent die weet over jouw ontdekking – waardoor je middel nooit meer kan worden gepatenteerd. Niemand wil meer investeren in kennis die van iedereen is. 

Als waardevolle ideeën sneuvelen

De officiële ‘koninklijke route’ van een herontwikkeld geneesmiddel naar de markt loopt langs een lange weg vol bureaucratie en eurotekens, waar een heleboel waardevolle ideeën sneuvelen. De offlabel route mag dan een paar belangrijke nadelen hebben, maar wanneer je een wetenschapper of arts bent met een beloftevol herontwikkeld medicijn, is het waarschijnlijk het maximaal haalbare.

De officiële ‘koninklijke route’ van een herontwikkeld geneesmiddel naar de markt loopt langs een lange weg vol bureaucratie en eurotekens

Maar: offlabel voorschrijvingen voorzien weliswaar in een medische behoefte, soms zelfs een noodzaak, maar toch doen we de patiënt hiermee tekort. Van sommige offlabel middelen is de werking en veiligheid goed beschreven in richtlijnen, voor andere is er nauwelijks bewijs. Dit flexibel omspringen met geneesmiddelen is standaardpraktijk in de geneeskunde.

Het is een haast onvermijdelijk resultaat van een systeem dat volledig is ingericht op geld verdienen. Wanneer er zo veel beloftes in de medicijnkast liggen, maar er zo weinig beloftevolle manieren zijn om die te ontwikkelen, is het op dit moment Voor non-profitpartijen is er te weinig perspectief. 

Er zijn allerlei oplossingen denkbaar. De reflex is om allerlei prikkels en financiële voordeeltjes te bedenken om marktpartijen te verleiden om de archieven niet te negeren. Maar misschien is het tijd om vast te stellen dat het publieke belang van goede geneesmiddelen te groot is om alleen aan de markt over te laten. We zouden eens kunnen proberen om non-profit- en academische medicijnontwikkeling te stimuleren, te faciliteren en te begeleiden, in plaats van die te ontmoedigen. 

De oude middelen in de medicijnkast zijn tenslotte van niemand – en dus zijn ze van ons allemaal. 

Lees ook:

Voor farmabedrijven is het ontwikkelen van medicijnen bijzaak geworden Onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen is een traag en risicovol proces. Daarom kopen grote farmaceutische bedrijven liever kennis van anderen op, om er vervolgens zelf met de winst vandoor te gaan. Lees het verhaal van Ruben Mersch terug