De geur van zaagsel en uitwerpselen walmt naar buiten als professor Merel Ritskes-Hoitinga de deur opent. ‘Hier verblijven onze dieren,’ zegt de hoogleraar proefdierkunde van het Radboudumc in Nijmegen. Behendig trekt ze blauwe plastic sloffen over haar schoenen, gevolgd door een haarkapje en een laboratoriumjas.

Zo’n zevenhonderd muizen en dertien ratten wachten in kooien op de afdeling Klinische Beeldvorming om door een MRI- of PET-scanner te gaan. Op een gele kaart staat per kooi de diersoort, het geslacht en het experiment beschreven. Het merendeel van de 600.000 proefdieren in zijn muizen en ratten. ‘Gelukkig hoeven we de fruitvliegjes niet te tellen,’ zegt Ritskes-Hoitinga.

Als het over dierproeven gaat, barst meestal de ethische discussie los of we ze, met het oog op dierenleed, wel of niet moeten toestaan. Dit verhaal gaat over een andere ethische kwestie: die van het geslacht van de proefdieren. Want: ‘De meeste dierproeven worden nog altijd op mannetjesdieren gedaan,’ aldus Ritskes-Hoitinga.

Proeven op dieren kennen volgens een aantal wetenschappers een mannelijke bias, vooringenomenheid in het Nederlands. Want hoe effectief zijn medicijnen voor mannen én vrouwen als ze enkel op mannetjesdieren zijn getest? is volgens hen de vraag. Een probleem dat goede wetenschap in de weg staat, meent Ritskes-Hoitinga.

Het wondermiddel dat uitdraaide op een ramp

Het is 1957. Een nieuw wondermiddel is net op de markt gebracht door het Duitse bedrijf Grünenthal. Thalidomide werkt uitstekend als slaapmiddel en tegen zwangerschapsmisselijkheid. In bijna vijftig landen gaan de pillen als warme broodjes over de toonbank. Het middel, in Nederland bekend onder de naam Softenon, wordt zó veilig geacht dat het zonder doktersrecept verkrijgbaar is.

Maar in dezelfde periode worden baby’s met misvormde ledematen geboren - sommigen missen zelfs armen of benen. Pas als in Europa meer dan 10.000 kinderen met afwijkingen ter wereld zijn gekomen, wordt het verband met het medicijn gelegd.

Pas als in Europa meer dan 10.000 kinderen met afwijkingen ter wereld zijn gekomen, wordt het verband met het medicijn gelegd

Thalidomide blijkt voor het embryo als het rond een maand na de bevruchting wordt genomen. Het had dus nóóit door zwangere vrouwen geslikt mogen worden. Waarom dit niet eerder bekend was, blijft gissen. Het archief van Grünenthal werd namelijk vernietigd. Maar het staat als een paal boven water dat het middel onvoldoende was getest op zwangere dieren.

Het schandaal markeert een keerpunt in de ontwikkeling van geneesmiddelen. Voortaan is het verplicht de veiligheid én effectiviteit van een middel te testen op cellen en dieren, voordat de werking ervan in mensen onderzocht mag worden. Zodoende zijn alle medicijnen die in Amerika vanaf 1962 en in Nederland vanaf 1966 in de apotheek belandden op dieren

Wat opvalt als je wél naar geslacht kijkt

Proefdieren werden het filter waarmee de ontwikkeling van tumoren, onvruchtbaarheid of zelfs de dood bij mensen door een geneesmiddel moest worden voorkomen. Maar de wijze waarop dierproeven worden uitgevoerd, kent een blinde vlek.

Kijk maar eens naar onderstaande grafiek, over de dierproeven van de afgelopen honderd jaar.

De grafiek toont het geslacht van proefdieren sinds het begin van vorige eeuw. Het een van publicaties in twee wetenschappelijke tijdschriften die veel over dierproeven publiceren.

Tot de jaren zeventig was het schijnbaar ongebruikelijk de sekse van de dieren te vermelden. Het zou kunnen dat indertijd evenveel op mannetjes- als op vrouwtjesdieren werd getest. Maar met de afname van de gele ‘sekse onbekend’-lijn zien we wel een scherpe stijging in het gebruik van mannetjesdieren. In 2009 wordt meer dan de helft van de dierproeven alleen op mannetjes uitgevoerd. Minder dan 20 procent van de proeven gebruikt alleen vrouwtjesdieren.

Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom
Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom

Hoe zit het met de sekseverschillen tússen vakgebieden? De onderzoekers dieper in een selectie van publicaties uit 2009 en vonden het volgende:

  • In dieronderzoek naar geneesmiddelen werden vijf keer meer mannetjes dan vrouwtjes gebruikt.
  • Onderzoek naar de hersenen vertoonde een nog schevere verhouding, met 5,5 mannetjesdieren tegenover 1 vrouwtjesdier.
  • In de fysiologie - die de bestudeert - was de ratio 3,7 mannetjes tegenover 1 vrouwtje.
  • In twee vakgebieden was het net andersom: onderzoek naar en het gebruikte juist meer vrouwtjesdieren.

Toch is dit niet het complete plaatje. Bij veel dierproeven wordt nog steeds niet altijd aangegeven of het om mannetjes- of vrouwtjesdieren gaat. Ook mist geregeld een analyse naar sekseverschillen. Als er al sprake zou zijn van een verschil tussen de mannetjes en vrouwtjes is dat lastig te achterhalen, omdat de resultaten op één hoop zijn gegooid.

Het kan ook een publicatiebias zijn: resultaten die minder interessant zijn, worden niet gepubliceerd. Een probleem waar professor Ritskes-Hoitinga bij het doen van regelmatig tegenaan loopt.

Wat zijn de verklaringen?

In sommige gevallen biedt het onderzoeksonderwerp een praktische drijfveer voor de sekse van het proefdier. Zoals een witte rat in het laboratorium van Ritskes-Hoitinga.

Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom
Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom

Het dier ligt onder narcose en met tape vastgeplakt in een bakje, klaar om de PET-scanner in te gaan. Professor Ritskes-Hoitinga informeert bij de onderzoeker naar het geslacht van het dier. Een mannetje. De rat heeft een afbreekbaar implantaat van biomateriaal in zijn poot. ‘Dit implantaat lost vanzelf op, zodat het lichaam de tijd heeft om terug te groeien,’ legt ze enthousiast uit. Omdat mannetjesratten iets groter zijn dan hun vrouwelijke evenknie, past er een groter implantaat in hun lichaam.

Ook bij onderzoek naar prostaatkanker, borstkanker of een nieuw anticonceptiemiddel is de keus voor de sekse van het proefdier snel gemaakt. Daarnaast kan de diersoort een reden zijn om voor één geslacht te kiezen - bij sommige soorten leven de mannetjes makkelijk samen, bij andere vliegen ze elkaar in de haren om de hiërarchie te bepalen. In het laatste geval zijn juist vrouwtjesdieren een populaire keuze.

Vaak wordt het vrouwtjesdier echter als stoorzender gezien. De van de rat en muis duurt vier dagen. De hormoonschommelingen die daarbij komen kijken, zouden tot variatie van de onderzoeksresultaten leiden. Dat maakt het lastig om duidelijke, statistisch significante conclusies te trekken. Het mannetje zou dus beter zijn voor een gestandaardiseerde proef, met betrouwbare resultaten. Een onderzoek met alleen vrouwtjes zou hiervoor méér dieren (en meer geld) nodig hebben.

Maar klopt dit wel?

Het lijkt gewoonte te zijn onderzoek enkel op mannetjesdieren te doen, omdat het nou eenmaal altijd zo is gedaan

Nee, concludeerden onderzoekers na van 293 artikelen. De hormoonwisselingen van een vrouwtjesmuis zijn helemaal voor onderzoek. In sommige gevallen zorgen de mannetjesmuizen - en niet de vrouwtjesdieren - juist voor meer ruis. Want bij het gezamenlijk huisvesten van mannetjes zouden de dieren door hogere stresslevels minder betrouwbare resultaten geven.

Bovendien kan het juist relevant zijn om op vrouwelijke dieren te testen, zegt Ritskes-Hoitinga. Al toen ze begin jaren negentig promoveerde aan de Universiteit Utrecht op bij ratten, was ze bezig met sekseverschillen. ‘Ik zag dat dit [de verkalking, LP] alleen bij vrouwtjes voorkwam,’ zegt ze, ‘en daarom vond ik juist de vergelijking tussen mannetjes- en vrouwtjesratten nuttig.’

Maar het lijkt gewoonte te zijn onderzoek enkel op mannetjesdieren te doen, omdat het nou eenmaal altijd zo is gedaan. Het verschil tussen de seksen zou niet zoveel uitmaken. Althans, als het om een mannetje gaat. De keuze om alleen mannetjesdieren te gebruiken, wordt in ieder geval bijna nooit verantwoord. Studies die alleen naar vrouwtjesdieren kijken, geven daarvoor wel vaak een

Kortom: het mannetjesdier is de in de wereld van proefdieren, terwijl het vrouwtje als afwijkend wordt gezien.

De grote vraag: is die mannelijke bias erg?

Ja, vindt de Canadese pijnonderzoeker Jeffrey Mogil. Als het aan hem ligt, gebruiken alle proeven evenveel mannetjes- als vrouwtjesdieren.

Als student werkte hij in een laboratorium waar zelf dieren werden gefokt. ‘De helft van de jonkies was mannetje, de andere helft vrouwtje. Het zou verspilling zijn om de helft daarvan weg te gooien, dus deden wij onze proeven op mannetjes én vrouwtjes.’ Mogil zag dat laboratoria bij een fokker meestal mannetjesdieren ‘Gewoon, omdat iedereen dat

Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom
Uit de serie ‘Animethic’ over dierproeven. © Iris Sijbom

Tegenwoordig leidt Jeffrey Mogil zijn aan de McGill Universiteit in Canada. Hij doet er onderzoek naar pijn. Soms is hij specifiek op zoek naar sekseverschillen, soms doemen ze gewoon op. Toen Mogil en zijn collega’s een naar pijnverlichting herhaalden, ontdekten ze dat de behandeling die vijftien jaar lang alleen op mannendieren was getest, niet werkte bij vrouwtjes.

Hetzelfde gebeurde in onderzoek naar Multiple Sclerose (MS), een aandoening aan het zenuwstelsel die veel bij vrouwen voorkomt. Als mannen MS krijgen, is dit vaak op een latere leeftijd dan vrouwen. En in de laatste fase van de zwangerschap neemt de ziekte in heftigheid af. Hoe kan dit, vroegen onderzoekers zich af? Door bij mannetjes- en vrouwtjesmuizen kwamen ze erachter dat dit deels een hormonale oorzaak heeft. Het mannelijk hormoon testosteron beschermt mannenmuizen tegen de ziekte. En het zwangerschapshormoon estriol heeft een remmende werking op MS.

Maar de mannenmuis blijft de norm in de meeste vakgebieden. Neem het onderzoek naar beroertes, een aandoening met deels In Nederland komen beroertes iets voor bij mannen dan bij vrouwen. Maar van de veertig wetenschappelijke artikelen die in 2009 in een werden gepubliceerd, hadden 26 het onderzoek alleen op mannetjesdieren uitgevoerd, vier op mannetjes en vrouwtjes, en géén alleen op vrouwtjes. Tien studies vermeldden zelfs helemaal niet welk geslacht het betrof.

De verhouding is het scheefst in het onderzoek naar schildklieraandoeningen, die vijf keer zo vaak bij vrouwen voorkomen. In alle studies die in 2009 werden gepubliceerd, werd in niet meer dan 52 procent vrouwtjesdieren gebruikt. Hetzelfde geldt voor naar en stoornissen die veel vaker voorkomen bij vrouwen, maar waar in dierstudies minder dan 45 procent van de proefdieren vrouwtjes zijn.

Een gemiste kans, als je het aan Ritskes-Hoitinga vraagt. Want: ‘Door onderzoek óók op vrouwelijke dieren te doen kunnen we de invloed van het geslacht op ziektes en geneesmiddelen veel beter vaststellen.’ Het blad is nog stelliger. ‘De geneeskunde die nu wordt toegepast bij vrouwen is minder gestoeld op bewijs dan die bij mannen,’ schrijft het in 2010.

Een harde conclusie, want de vertaalbaarheid van muis naar mens blijft een heikel punt. Succesvolle resultaten bij een dier - bijvoorbeeld een medicijn dat artritis afremt - gelden niet zomaar voor een mens. Van alle nieuwe geneesmiddelen die succesvol zijn getest op dieren en door mogen naar de volgende ronde - testen op mensen - haalt de apotheek.

Maar helaas beperkt de mannelijke bias zich niet tot dierproeven. Ook in de vroege fases van testen op mensen worden vaker mannen Een eventuele zwangerschap van de proefpersonen is dan uitgesloten, net als de mogelijk verstorende werking van de menstruatiecyclus op de onderzoeksresultaten.

En nu?

Het besef dat de mannelijke bias een probleem is, groeit in de wereld van dierproeven.

De wil vooral het fokoverschot vanwege het terugdringen. Sinds vorig jaar moeten aanvragers van een vergunning voor dierproeven er verantwoording afleggen over de sekse van de proefdieren. Onderzoekers die kans willen maken op financiering van de Amerikaanse moeten sinds dit jaar de geslachtskeuze van de dieren onderbouwen. Hiermee hopen de Amerikanen op een betere wetenschap.

Soms frustreert het Ritskes-Hoitinga dat verbeteringen in de wetenschap zo langzaam in de praktijk worden gebracht. ‘Dat snap ik niet goed aan het menszijn,’ zegt ze. Precies de reden waarom zij met dieren werkt.

Animethic De portretten van laboratoriumdieren bij dit verhaal komen uit het project ’Animethic’ van Iris Sijbom. Dieren die slachtoffers zijn, maar tegelijk ook (meestal onzichtbare) helden van de mens. Kijk hier voor meer werk van Iris Sijbom

Meer verhalen over gender en de gezondheidszorg:

Waarom zijn vrouwen vaker ziek dan mannen? Vrouwen gebruiken meer medicijnen dan mannen. Ze gaan vaker naar de dokter en worden vaker opgenomen in het ziekenhuis. Zijn vrouwen dan vaker ziek? Of ligt het probleem in de gezondheidszorg? Start van een onderzoek. Lees mijn verhaal hier terug Waarom zijn vrouwen vaker ziek dan mannen? Een reactie op jullie vragen (Waarom) zijn vrouwen vaker ziek? Twee weken geleden plaatste ik een oproep. Hier een overzicht van de inzichtgevendste vragen en antwoorden. Lees het verhaal hier terug Hoe de gezondheidsrisico’s van de NuvaRing uit de grafieken verdwenen De Nederlandse farmaceut Organon liet cruciale gegevens die wezen op verhoogde gezondheidsrisico’s van het anticonceptiemiddel NuvaRing in zijn onderzoeken achterwege. Ook deed het bedrijf er alles aan om risico’s op trombose af te zwakken in de bijsluiter. Dat blijkt uit Amerikaanse rechtsstukken. Een reconstructie. Lees het verhaal van Lucien hier terug