In Europa sterven er jaarlijks naar schatting personen aan de bijwerkingen van geneesmiddelen. Dat is veel. Enorm veel. Ter vergelijking: jaarlijks sterven er zowel op de weg, op het werk of thuis.

Bijwerkingen kunnen ervoor zorgen dat een geneesmiddel van de markt gehaald wordt. Zo besliste het European Medicines Agency (EMA), de Europese instantie die de veiligheid van geneesmiddelen bewaakt, vorig jaar dat Zinbryta, een middel tegen Multiple Sclerose, niet meer verkocht mocht worden. Die pil zorgde ervoor dat je kans op een hersenvliesontsteking toenam. Het is niet het enige middel waarvan de bijwerking belangrijker was dan de werking. ... er bestaan veel pillen waarvan men ontdekte dat ze – eenmaal op de markt – een pak minder veilig waren dan men eerst dacht.

In deze explainer leg ik uit hoe we deze bijwerkingen kunnen opsporen en wat er gedaan wordt om de impact van die ongewenste effecten te verminderen.

Als een geneesmiddel op de markt toegelaten wordt, mag ik er dan zeker van zijn dat het veilig is?

Jammer genoeg niet. De beslissing om een geneesmiddel op de markt toe te laten gebeurt op basis van Die studies zijn erg goed om te bepalen of een geneesmiddel werkt, maar minder geschikt om eventuele bijwerkingen op te sporen. Daarvoor zijn deze studies vaak te klein en te kort. Als je een nieuw geneesmiddel hebt met een zeldzame maar ernstige bijwerking – stel dat 1 op de 100.000 patiënten na het innemen van dat middel ter plekke dood neervalt – dan is een studie bij enkele duizenden patiënten niet voldoende om die bijwerking op te pikken. En bijwerkingen waar je pas last van krijgt na jarenlang gebruik kan je natuurlijk ook niet ontdekken met klinische studies die vaak slechts enkele maanden duren.

Ernstige bijwerkingen worden vaak wel ontdekt tijdens de klinische studies

En niet alleen zijn deze klinische studies vaak te klein en te kort, de deelnemers aan klinische studies zijn vaak dan de patiënten die deze pillen uiteindelijk zullen slikken. Dat is leuk voor het bedrijf dat deze pillen op de markt brengt, want met jonge en gezonde proefpersonen verklein je de kans dat er tijdens die studies vervelende bijwerkingen opduiken, maar het is slecht nieuws voor de uiteindelijke patiënten. Dat een gezonde twintiger geen last krijgt van zijn maag na het nemen van een pil, betekent niet dat een 85-plusser die al jaren sukkelt met zijn gezondheid er geen last van zal krijgen.

Natuurlijk worden ernstige en veel voorkomende bijwerkingen vaak al wel ontdekt tijdens de klinische studies. En als het EMA vindt dat de voordelen van een pil niet opwegen tegen deze nadelen, zal het de fabrikant om dit middel op de markt te brengen. Toch glippen veel onveilige pillen door de mazen van het net.

Wordt de veiligheid van een middel nog in de gaten gehouden als deze pil al op de markt is?

Ja. Met kan jij of jouw dokter elke vermoedelijke bijwerking melden. Al deze gemelde bijwerkingen worden verzameld in een Europese database. Die kan je raadplegen. Ook de producenten van de pillen zijn verplicht om alle mogelijke bijwerkingen die aan hen worden gemeld door te geven.

Op die database laat het EMA een algoritme los dat op zoek gaat naar patronen: hebben patiënten die geneesmiddel X nemen vaker dan gemiddeld last van aambeien, acne, artrose of een andere aandoening?

Deze methode om bijwerkingen op te sporen is allesbehalve perfect. Veel mogelijke bijwerkingen worden niet gemeld. Jij of jouw dokter moeten weten waar je eventuele bijwerkingen kan melden en ook de moeite doen om zo’n formuliertje in te vullen. Vaak gebeurt dat niet. Naar schatting eindigt van de mogelijke bijwerkingen uiteindelijk in deze database.

Die 5 procent is ook niet echt een goede steekproef van alle mogelijke bijwerkingen, want niet elke mogelijke bijwerking heeft evenveel kans om in deze database terecht te komen. Als je kort na het nemen van een pil plots pimpelpaars wordt, is de kans groot dat je dokter dit verdacht vindt en er melding van maakt. Maar als je barstende hoofdpijn krijgt, iets wat dagelijks miljoenen mensen overkomt, denkt je dokter waarschijnlijk niet onmiddellijk aan jouw pillen als oorzaak. Misselijkheid, spierpijn, vermoeidheid: al deze vervelende kwaaltjes zijn zo algemeen dat ze vaak niet worden gemeld als mogelijke bijwerking.

Ook de timing speelt een rol. Als je enkele dagen nadat je start met een nieuw medicijn ziek wordt, is de kans groot dat je de link legt met de pillen die je net bent gaan nemen. Maar als je ziek wordt terwijl je al jaren een bepaald medicijn neemt, is de kans veel kleiner dat je op het idee komt dat het aan die pillen ligt.

Omdat er zoveel bijwerkingen niet gemeld worden en de bijwerkingen die wel gemeld worden geen goede afspiegeling zijn van álle mogelijke bijwerkingen, zal het algoritme dat op deze database losgelaten wordt veel potentiële bijwerkingen missen.

Zijn er betere manieren om bijwerkingen op te sporen?

Ja, je kan grootschalige cohortstudies uitvoeren. Dat leg ik even uit.

Elke keer als jij naar de dokter gaat worden de details van dat bezoek – de pillen die je voorgeschreven krijgt, de diagnose die de dokter stelt, de resultaten van je bloedonderzoek – opgeslagen in je elektronisch patiëntendossier. Als je al deze dossiers samenvoegt heb je een ideale dataset waarin je op zoek kunt gaan naar bijwerkingen.

In veel landen krijgen onderzoekers toegang tot deze schatkist aan patiëntendata. Geanonimiseerd natuurlijk, want het is niet de bedoeling dat zo’n onderzoeker weet welke vervelende soa’s jij allemaal opgelopen hebt. Op basis van zo’n dataset kan je vrij eenvoudig uitsluiten dat een bepaalde pil of injectie een vervelende bijwerking veroorzaakt. Je kan bijvoorbeeld alle gevaccineerde kinderen geboren in een bepaalde periode vergelijken met alle niet-gevaccineerde kinderen uit dezelfde periode. Als je dan vaststelt dat die eerste groep niet vaker autisme krijgt dan de tweede groep, dan mag je concluderen dat die vaccinatie

Aantonen dat een bepaalde aandoening wél wordt veroorzaakt door een pil, is een stuk moeilijker

Het omgekeerde, aantonen dat een bepaalde aandoening wél wordt veroorzaakt door een pil, is jammer genoeg een stuk moeilijker. Stel dat je ontdekt dat pillenslikkers vaker een bepaalde aandoening hebben dan niet-pillenslikkers, mag je dan concluderen dat die aandoening een bijwerking is van die pil? Niet noodzakelijk. Dat wordt duidelijker met een voorbeeld.

Begin jaren negentig kwam er een nieuw middel tegen de oogziekte staar De al bestaande medicijnen veroorzaakten bij een aantal patiënten longproblemen. Het nieuwe middel had die bijwerking niet – zo beweerde de fabrikant. Enkele jaren later besloten enkele onderzoekers na te gaan of dit nieuwe middel inderdaad veiliger was. Ze vergeleken het aantal longaandoeningen bij patiënten die de nieuwe pil slikten en patiënten die de oude pillen namen.

Tot hun verbazing hadden patiënten die de nieuwe, zogenaamd veiligere pil namen vaker longklachten. Had de fabrikant gelogen en was die nieuwe pil niet veiliger maar zelfs iets onveiliger dan het bestaande geneesmiddel? Toch niet. Uit verder onderzoek bleek dat die nieuwe pil wel degelijk veiliger was. Maar toen die nieuwe pil op de markt kwam, schreven oogartsen deze vooral voor aan die patiënten die al veel last hadden van hun longen. Patiënten zonder longklachten bleven meestal de oude pillen nemen – want waarom zouden ze wisselen? Het verband dat de onderzoekers vonden tussen de nieuwe pil en longklachten lag dus niet aan de pil zelf, maar aan de gezondheid van de patiënten die deze nieuwe pil voorgeschreven kregen.

Dat is dus het lastige van deze cohortstudies: tussen mensen die een bepaalde pil slikken en mensen die deze pil niet slikken zijn er tal van verschillen. Eer je zeker weet dat een pil een bepaalde bijwerking heeft, moet je eerst alle andere verschillen tussen slikkers en niet-slikkers als verklaring uitsluiten.

Kan de industrie verplicht worden om extra onderzoek naar medicijnen te doen?

Ja, als het EMA op basis van de klinische studies, hun analyse van de gemelde bijwerkingen of de wetenschappelijke literatuur vermoedt dat een medicijn vervelende bijwerkingen heeft, kan het de producent verplichten om extra onderzoek te doen. Jammer genoeg is dat onderzoek vaak ook niet erg geschikt om eventuele bijwerkingen op te sporen.

In Duitsland moeten bedrijven die – al dan niet vrijwillig – bijkomend onderzoek uitvoeren, een verslag van dat onderzoek doorsturen aan de In vroegen enkele medewerkers van Transparancy International in samenwerking met verschillende wetenschappers inzage in de verslagen die deze instanties tussen 2008 en 2010 hadden ontvangen.

Dat werd hun geweigerd. Te veel werk, zo vonden die instanties, en wie weet stonden er bedrijfsgeheimen in. Pas na het aanspannen van een rechtszaak ontvingen de onderzoekers uiteindelijk een enorme stapel papier, bijna 70.000 pagina’s.

Meewerken aan een onderzoek is voor artsen vaak lucratief

De conclusie na het doorspitten van deze stapel bleek vrij vernietigend: het overgrote deel van deze studies bleek veel te klein om zeldzame bijwerkingen op te sporen. En als de bedrijven die dan toch vonden, werd die informatie doorgaans niet publiek gemaakt: de onderzoekers troffen ook vertrouwelijkheidsclausules aan die het de betrokken artsen verboden om de resultaten van de studie openbaar te maken.

Waren er vaak te weinig patiënten, er werkten wel veel artsen mee aan deze onderzoeken. Transparancy International telde maar liefst voor 558 studies. En meewerken aan bijkomend onderzoek was voor artsen ook erg lucratief. Gemiddeld ontvingen ze per studie.

Je zou dus kunnen vermoeden, zo concluderen de onderzoekers van Transparancy International, dat de industrie deze studies niet uitvoert om hun geneesmiddelen veiliger te maken, maar als een marketingmiddel. Door veel artsen te betrekken in dit onderzoek en hen goed te betalen, vergroten ze de kans dat deze artsen die pillen – hún pillen – later ook enthousiast zullen voorschrijven.

In 2012 besloot over de veiligheid van geneesmiddelen aan te pakken. Ze richtten een nieuwe instantie op die zich enkel bezighoudt met de veiligheid van geneesmiddelen, het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), ze maakten de regels voor het bijkomend onderzoek door de industrie strenger en deze studies werden beter opgevolgd. horen bovenstaande problemen dus tot het verleden.

Wat gebeurt er als het EMA ontdekt dat een pil een vervelende of gevaarlijke bijwerking heeft?

Dat hangt natuurlijk af van de ernst van die bijwerking. Sowieso wordt de fabrikant verplicht om de bijsluiter en soms ook de verpakking aan te passen. Als het om een ernstige bijwerking gaat, worden alle artsen ervan op de hoogte gebracht via een zogenaamde Als jouw dokter deze brief leest, weet zij waar zij op moet letten en welke extra maatregelen zij moet nemen als ze die pil in de toekomst voorschrijft. Als er bijwerkingen opduiken die zo ernstig zijn dat het EMA vindt dat deze niet opwegen tegen de voordelen van het geneesmiddel, wordt die pil, tijdelijk of definitief, van de markt

Wat kan ik dan het beste doen als ik een veilig geneesmiddel wil?

Hiervoor bestaat een eenvoudige vuistregel: hoe ouder, hoe beter. Hoe langer een pil al op de markt is, hoe groter de kans dat alle eventuele bijwerkingen al ontdekt zijn. Bij nieuwe pillen zijn enkel de klinische studies uitgevoerd die nodig zijn om op de markt toegelaten te worden. Op basis van deze studies is het, zoals ik hierboven al uitlegde, erg moeilijk om te bepalen hoe veilig deze pillen echt zijn.

Meer lezen?

Hoe weet je of een geneesmiddel werkt? Van aspirine tot zyban, medicijnen mogen alleen de markt op als is aangetoond dat ze werkzaam zijn. Maar hoe bewijs je dat? Lees het verhaal van Ruben hier terug Hoe je een nieuw geneesmiddel vindt De farmaceutische industrie besteedt miljarden aan het zoeken naar nieuwe geneesmiddelen. Hoe dat precies werkt – en hoe moeilijk dat is – leg ik uit in dit verhaal. Lees het verhaal van Ruben hier terug