Vaccins beschermen ook tegen andere ziektes. En deze onderzoeker weet waarom

Het is 1978. De Deense antropoloog Peter Aaby is in het dorp Bandim in het Afrikaanse Guinee-Bissau om ondervoeding te bestuderen. Hij begint kinderen te wegen en te meten en zet een geboorte- en sterfteregister op. Een jaar nadat hij met zijn onderzoek begint, breekt er een grote mazelenepidemie uit. Van de 98 kinderen waarbij mazelen wordt vastgesteld, sterven er uiteindelijk vijftien. 

Wat vooral opvalt: ondervoeding lijkt bijzonder weinig uit te maken. 

Het prioriteitenlijstje van Aaby verandert: hij zet vaccins boven voedselhulp. Binnen korte tijd ontwikkelt de Deen zich tot de belangrijkste voorvechter van vaccinatiecampagnes in Afrikaanse landen.

Als die programma’s eenmaal bezig zijn, gebeurt er iets vreemds. Want er worden volgens Aaby’s tellingen boven verwachting veel kinderlevens gered. Niet alleen de mazelen verdwijnen, maar ook sterven er minder kinderen aan allerlei andere ziektes wanneer ze gevaccineerd zijn tegen mazelen.

Dat geldt overigens niet voor alle vaccins, leert Aaby later: als een kind als laatste een prik tegen tuberculose (BCG) of mazelen heeft gekregen, blijken zijn kansen veel beter dan die van kinderen bij wie de vaccinatiereeks eindigt bij de DTP-prik (difterie/tetanus/kinkhoest). Sterker nog, na dat laatste vaccin zou de kans zelfs groter zijn dat een kind sterft.

Maar toch is het opvallend, ziet Aaby: je vaccineert kinderen tegen ziekte X, en ze blijken vervolgens ook minder kwetsbaar voor ziektes Y en Z. 

In de jaren die volgen schrijft de Deen een aantal papers waarin hij zijn bevindingen uiteenzet. Het zijn moeilijk leesbare en hier en daar ronduit vage stukken, vind ik. Nergens beschrijft hij welke sterfte er dan precies werd voorkomen: malaria, diarree, longontsteking? Zijn studies zijn bijna allemaal op observaties gebaseerd. En de resultaten van een studie waar hij de kinderen wél zelf netjes heeft onderverdeeld in groepen met verschillende vaccinschema’s, zijn niet significant.

Vaccins schieten wel degelijk naast de roos

Meer dan dertig jaar na de publicatie van de eerste observaties van Aaby besluit de Wereldgezondheidsorganisatie WHO om een brede literatuurstudie te laten doen. Het doel: alle data over dit soort secundaire onverwachte effecten in beeld brengen. 

Ook de WHO concludeert dat vaccins wel degelijk naast de roos schieten. De algehele sterfte van tegen mazelen ingeënte kinderen ligt lager dan van kinderen die geen mazelenprik hebben gekregen. Hetzelfde geldt voor kinderen die zijn gevaccineerd tegen tuberculose. Én: bij kinderen die het DTP-vaccin hebben gekregen, ligt – net als bij Aaby’s observaties – de sterfte iets hoger dan gemiddeld.  

Kortom, wat Aaby in dat dorpje in Guinee-Bissau had gezien voor de vaccins tegen mazelen en tuberculose, zag je op meer plekken ter wereld.

Hoe kan dat?

Wat een Nederlandse onderzoeker wist aan te tonen

Lang werd gedacht dat het onmogelijk was: vaccins die beschermen tegen andere ziektes. Immuniteit is specifiek, zo was de overtuiging.

Maar in Nederland hebben wij een onderzoeker die laat zien dat onze afweer ook op andere manieren kan functioneren. Mihai Netea is arts-infectioloog en immunoloog en vertelde mij onlangs in een doodgewoon vergaderkamertje diep in het Nijmeegse Radboudumc een spectaculair verhaal.

In zijn onderzoek was Netea op een tot dusver onbekend immunologisch mechanisme gestuit. Het menselijk lichaam, zag hij, beschikt over een ander soort immuniteit – een die de observaties van Aaby plotseling kan verklaren. En dan wordt het ineens logisch dat wanneer je kinderen inent tegen mazelen, ze ook minder ziek worden van longontsteking. 

Hoe vaccins werken

Om te begrijpen wat er precies zo bijzonder is aan Netea’s ontdekking, moet je eerst weten hoe we denken dat vaccins werken, en hoe ons afweersysteem een geheugen aanlegt.

Stap 1: Een lichaam komt in aanraking met een ziekteverwekker, bijvoorbeeld mazelen, of met een nagebootste ziekteverwekker in een vaccin.

Stap 2: Het lichaam tuigt een eerste afweerreactie op: een leger stofzuigers, die de boel komen opruimen en herstellen. De huid wordt na de prik rood, dik en pijnlijk op de plaats van inspuiten: ontsteking!

Stap 3: De stofzuigers presenteren op hun buitenkant kleine deeltjes van de ziekteverwekkers die ze hebben doodgemaakt. Die worden herkend door gespecialiseerde cellen, T-cellen en B-cellen. De koorts loopt op, het ingeënte lichaam wordt ziek. Dit is een trage reactie. 

Stap 4: De gespecialiseerde cellen gaan het gevecht aan met het beest, en als ze dat hebben gewonnen, plegen de meeste van deze cellen zelfmoord. Maar het lichaam bewaart een klein groepje van die gespecialiseerde cellen voor een toekomstige aanval. Dat is het biologische equivalent van je immuniteit. 

Ook de stofzuigers hebben een geheugen

Netea laat, in samenwerking met andere immunologische laboratoria, iets heel anders zien. Uit zijn onderzoek, dat hij vanaf 2012 in een aantal papers publiceert, blijkt dat niet alleen de gespecialiseerde cellen uit stap 3 geheugen achterlaten, maar dat ook de stofzuigers van stap 2 al iets leren van hun ervaringen. Er vinden zogenoemde ‘epigenetische veranderingen’ plaats in het DNA van het beenmerg dat de cellen aanlevert. 

Netea zelf vergelijkt het met post-its die in een boek (de genen) worden geplakt. Bij een nieuwe infectie kan het lichaam aan de hand van de post-its sneller en effectiever een afweerreactie optuigen, waardoor je minder ziek wordt. Die post-its blijven niet eeuwig plakken, na verloop van tijd gaat de immuniteit weer verloren. Maar belangrijker: de post-its blijken dus ‘niet-specifiek’. Ze versterken de immuunreactie ook wanneer het lichaam besmet raakt met totaal andere ziekteverwekkers.

Netea's ontdekking van 'getrainde immuniteit' zet het immunologieveld op zijn kop

Net als zoveel ontdekkingen worden de eerste observaties van dit fenomeen per ongeluk gedaan, tijdens onderzoek naar de prik tegen tuberculose. Geneeskundestudenten die een coschap in het buitenland lopen, krijgen die prik en leveren daarna een beetje van hun ‘stofzuigercellen’ in, zodat de onderzoekers meer te weten kunnen komen over hoe die reageren op de tuberculosebacterie. 

Ter controle voegt de onderzoeker een heel ander beest toe – candida in dit geval. Dat is een gist, waar de stofzuigers geen reactie op zouden moeten hebben, want die stofzuigers hebben immers geen geheugen. Maar wat schetst ieders verbazing? De cellen kunnen zich ook beter weren tegen candida. Foutje zeker. Maar wanneer het experiment opnieuw wordt gedaan, is het resultaat hetzelfde. 

Netea noemt dit ‘getrainde immuniteit’ en de ontdekking ervan zet het immunologieveld op zijn kop. Ineens zijn die studies van Aaby niet zo mal meer, maar best goed te verklaren. En Netea treft in de literatuur allerlei andere nog oudere observaties dat het tuberculosevaccin kan beschermen tegen een breed palet aan ziekteverwekkers.

Ook Pasteur zag non-specifieke effecten 

Kort nadat ik Netea heb gesproken kom ik zelf een mogelijk voorbeeld tegen in de brieven van Louis Pasteur: in 1880 merkt hij dat de kippen die hij tegen kippencholera had ingeënt vervolgens ook beter bestand bleken tegen een infectie met anthrax. In een van de boeken over Pasteurs leven wordt die observatie beoordeeld als schandvlek op zijn reputatie om niets dan keiharde feiten te rapporteren.

Maar met de kennis van nu zat Pasteur er misschien wel helemaal niet naast.

Wat ik zelf best overtuigend vind, is dat Netea en zijn team die nieuwe immuniteit ook gewoon in een experiment kunnen aantonen. Wanneer studenten het tuberculosevaccin krijgen en vier weken later het vaccin tegen gele koorts, een vaccin met levende maar verzwakte virussen, dan resulteert dat in minder virusdeeltjes in het lichaam – met dank aan een krachtiger immuunrespons.

Alsof het tuberculosevaccin de afweercellen naar de sportschool heeft gestuurd.

Twijfels aan Aaby's bevindingen

Het lijkt er dus op dat een aantal vaccins non-specifieke effecten heeft. Maar discussie is er ook. Gaan Aaby’s bevindingen ook op voor westerse landen? Naast Guinee-Bissau werden non-specifieke effecten van vaccins voornamelijk geobserveerd in landen als Malawi, India en Papoea-Nieuw-Guinea. Dat maakt ze niet minder belangrijk, maar wel minder toepasbaar, omdat gezonde mensen in westerse landen veel minder en veel minder ernstige besmettelijke ziektes krijgen. 

En hoe zit het dan met Aaby’s suggestie dat de DTP-prik met méér sterfte zou zijn gecorreleerd – ook al zijn er talloze studies die iets anders laten zien? 

Om erachter te komen of dit soort non-specifieke effecten van vaccinatie ook in Nederland voorkomen, tuigden medewerkers van het gezondheidsinstituut RIVM een gigantische data-analyse op. Ze verzamelden de data van meer dan een miljoen kinderen die tussen 2005 en 2011 het rijksvaccinatieprogramma doorliepen. 

De centrale vraag: zijn kinderen die hun vaccinatiereeks afsluiten met het mazelenvaccin, net als in Aaby’s observaties, gezonder dan kinderen die als laatste de DTP-prik krijgen? En is hun immuunsysteem na de mazelenprik beter in het bevechten van allerlei ziekteverwekkers? Concreet: worden ze minder vaak opgenomen in het ziekenhuis vanwege infectieziektes?

Gevaccineerde kinderen zijn over het algemeen gezonder dan niet-gevaccineerde kinderen

Het antwoord is ja. De kans op ziekenhuisopname ligt ongeveer op twee derde van de kans op ziekenhuisopname van een kind dat als laatste de DTP-prik heeft gekregen.

Maar wat dat precies zegt? De onderzoekers zijn ronduit voorzichtig met hun conclusies. Ik begrijp dat wel. 

Want één groot effect overvleugelt de rest: gevaccineerde kinderen zijn over het algemeen gezonder dan niet-gevaccineerde kinderen. Dat komt omdat ouders met kwakkelende kindertjes, die onafgebroken ziek zijn, longontsteking op longontsteking stapelen of telkens weer oorontsteking krijgen, sneller denken: laat dat afweersysteem maar even met rust. We laten die volgende prik even zitten, we tillen het over de winter heen. 

Sterker nog: als een kind tijdens de afspraak met het consultatiebureau koorts heeft, krijgt het überhaupt geen vaccinatie. En ja, die ‘kwakkelkindjes’, die dus net iets langzamer of minder gevaccineerd worden, die verschijnen ook vaker in het ziekenhuis, met benauwdheid of hoge aanhoudende koorts. Dit noem je de healthy vaccinee bias, en het is de belangrijkste verklaring van de bevindingen uit de studie.

Dus nee, de onderzoekers durven niet te concluderen dat het mazelenvaccin tegen meer dan alleen mazelen beschermt. En de DTP-prik? Is die net zo gevaarlijk als in de studies van Aaby? Nou nee. Ook daar blijkt: hoe meer prikken, hoe gezonder het kind. De kinderen die maar drie DTP-prikken hadden gekregen, werden vaker opgenomen dan de kinderen die de vierde DTP-prik ook hadden gehad. Dat betekent niet dat DTP-prikken gezonder maken. Het betekent dat gezonde kindjes meer DTP-prikken krijgen. 

In een rijk land is het moeilijk om de non-specifieke effecten van vaccins te onderzoeken

De belangrijkste conclusie is dat het in een rijk ontwikkeld land moeilijk is om non-specifieke effecten van vaccins te onderzoeken. Ook de bredere gezondheidsvoordelen van het tuberculosevaccin in ontwikkelingslanden zijn in geen velden of wegen te bekennen als een grote groep Deense baby’s het vaccin krijgt. Vooralsnog lijken er in landen waar kinderen weinig ernstige infecties krijgen geen onverwachte extra voordelen te zijn van vaccins – en ook geen nadelen. 

Dat betekent niet dat die voordelen (en nadelen) er niet zijn. Ik dacht dat vaccins te vergelijken waren met de kogel uit de loop van een scherpschutter. Maar het onderzoek van Mihai Netea laat zien dat het eigenlijk meer lijkt op een schot hagel. De grote vraag is hoe dat in de toekomst kan worden ingezet. Een extra tuberculoseprik voor Deense baby’s lijkt dan niet veel uit te maken, maar het is niet ondenkbaar dat zo’n extra boost van het immuunsysteem bij ouderen baat kan hebben. 

Het is niet ondenkbaar dat zo’n extra boost van het immuunsysteem bij ouderen baat kan hebben

Ik ga er de komende tijd meer over leren. Op 26 en 27 september ben ik bij een tweedaagse masterclass van stichting Vaccinology, waar een andere expert op dit onderwerp komt spreken: Christine Stabell Benn. Ik houd jullie op de hoogte.

Tot slot, in het kader van de volledigheid en de transparantie: Mihai Netea heeft verschillende beurzen ontvangen van farmaceuten ViiV Healthcare, GSK en Aduro. Verder is hij mede-oprichter van het bedrijf Trained Therapeutics and Discovery en Synmabtix.

Meer lezen?