Hoe vaccinmakers zich wapenen tegen een volgende uitbraak

Mijn correspondentschap Vaccinaties heeft een onverwachte wending genomen. In eerdere stukken was ik vooral bezig om uit te leggen wat vaccins doen, hoe ze werken, hoe ze ooit uitgevonden werden, waarom ze belangrijk zijn, hoeveel mensenlevens ze ook vandaag nog redden nu de dodelijke kinderziektes zeldzaam zijn geworden. 

Ik schreef een brief aan niet-vaccinerende ouders, ik legde uit hoe HPV-vaccins baarmoederhalskanker kunnen voorkomen en twijfelde de afgelopen maanden zelfs een beetje of het onderwerp niet aan urgentie aan het verliezen was, toen de vaccinatiegraad afgelopen jaar plotseling steeg.

Voorjaar 2020 en de urgentie is groter dan ooit. De wereld is op zijn knieën gebracht door een virus dat in hoog tempo een enorme hoeveelheid mensen doodt of doodziek maakt. Net als mazelen, hiv en influenza maakte dit coronavirus een succesvolle oversprong vanuit het dierenrijk naar het mensenrijk en zette daar binnen een tijdsbestek van een aantal weken een internationale onderneming op met filialen in elk land en meer dan 1 miljoen besmette mensen. 

De medische infrastructuur is ontwricht, er is geen effectieve behandeling en de enige remedie is een verregaande lockdown van de maatschappij die de economie in een acute recessie stort. 

Kortom, ik hoef volgens mij weinig mensen uit te leggen waarom een vaccin zo belangrijk is. Wat mij nu belangrijker lijkt is om uit te leggen welke kandidaten er in ontwikkeling zijn, wat de sterktes en zwaktes zijn, welke kansen er liggen en welke bedreigingen.

De eerste groep kandidaten: DNA- en RNA-vaccins

De vaccinbedrijven die we als eerste in de media zagen verschijnen met hun studies hebben veelbelovende namen als Inovio, Moderna, BioNTech en CureVac. Die laatste, uit het Duitse Tübingen, kwam zelfs in het nieuws omdat Donald Trump had geprobeerd het bedrijf te kopen. 

Wat hebben deze bedrijven met elkaar gemeen dat ze zo snel uit de startblokken waren? 

De vaccinmakers hadden het virus zelf niet eens nodig om te beginnen met het ontwerp

De vaccins van deze bedrijfjes bestaan allemaal uit een klein stukje erfelijk materiaal van het coronavirus, DNA of RNA. Door dat te introduceren in onze eigen lichaamscellen, maakt het lichaam zelf de eiwitten aan van de ziekteverwekkers. Er volgt een stevige afweerrespons, die vervolgens in het immuungeheugen terechtkomt en de gevaccineerde onkwetsbaar maakt voor een infectie met de echte ziekteverwekker.

Een belangrijk voordeel van deze technologie is de snelheid waarmee je bij een uitbraak als deze nieuwe vaccins kunt ontwerpen en produceren. De vaccinmakers hadden het virus zelf niet eens nodig om te beginnen met het ontwerp. Toen de genetische code in januari door Chinese onderzoekers werd gedeeld, konden ze aan de slag. 

Spannend, revolutionair. Maar het probleem is dat er nog nooit een vaccin geproduceerd is met deze technologie, en dus grootschalig bij mensen is getest en voor massavaccinatie is goedgekeurd. 

Normaal gesproken test je de immuunrespons – of het lichaam wel genoeg reageert op het vaccin om immuun te worden voor de ziekte – en de veiligheid van het vaccin eerst in proeven met dieren, vervolgens op een kleine groep mensen, dan op een wat grotere groep mensen, et cetera. Pas op het einde, in de laatste fase, de zogeheten fase 3 van het onderzoek, vaccineer je er duizenden mensen mee en kun je zien of er daadwerkelijk verschillen optreden tussen de gevaccineerde en de ongevaccineerde groep.

Alleen Inovio test momenteel een vaccin in fase 3, tegen HPV, en heeft daarvoor 1 miljoen dosissen geproduceerd.^*  

Dat gebrek aan ervaring roept een hoop vragen op. Durven we daar onze hoop op te vestigen? Gaan zij de wereld redden? Is het realistisch dat dit soort technologieën voldoende schaalbaar zijn? Kunnen ze op korte termijn miljoenen dosissen produceren als ze nog nooit een fabriek gebouwd hebben?

Alles komt nu in een stroomversnelling en de hoeveelheid investeringen en samenwerkingen die dit soort bedrijven nu krijgen, laten zien dat er veel van deze technologie wordt verwacht. BioNTech werkt samen met vaccingigant Pfizer.^* Moderna kreeg een grote investering van de Amerikaanse overheid en is begonnen met de eerste tests in mensen.^*  

De tweede groep kandidaten: een virus bevechten met een ander virus

Er zijn uiteraard andere kandidaten. In totaal zijn er nu 44 vaccins in de running om deze pandemie een halt toe te roepen. Ze maken gebruik van een tiental verschillende vaccinatietechnologieën. 

Sommige van die technologieën kennen we uit de vaccins in ons Rijksvaccinatieprogramma. Zo wordt er gewerkt aan een zogenaamd ‘geïnactiveerd’ vaccin, dat bestaat uit virusdeeltjes die worden gedood. Ook worden er vaccins ontwikkeld die bestaan uit alleen een (deel van een) eiwit van het virus, waartegen een immuunrespons wordt opgewekt, zoals bij ons HPV-vaccin. Ook de typische mazelentechniek wordt onderzocht waarin levende, sterk verzwakte virusdeeltjes zitten die mensen niet meer ziek kunnen maken, maar die wel immuniteit geven tegen the real deal.

Het Leidse bedrijf Janssen Vaccines & Prevention, onderdeel van de Amerikaanse farmagigant Johnson & Johnson, werkt aan een vaccin tegen covid-19. In hun vaccin maken zij gebruik van een zogenoemd adenovirus, dat kreupel is gemaakt zodat het mensen niet ziek kan maken. Je kan zo’n virus ‘laden’ met erfelijk materiaal van allerlei ziekteverwekkers. Als je er bijvoorbeeld een stukje coronavirus in zet, en het inspuit, dan gaat het menselijk lichaam dat onschuldige corona-eiwit zelf maken. En dat resulteert in die essentiële afweerrespons met bijbehorend geheugen: immuniteit!

Deze adenovirussen werden al eerder ingezet als onderdeel van een ebolavaccin. Dat vaccin is inmiddels al verder gevorderd, het werd al ingezet voor vaccinaties in gebieden net buiten de hot zone van de ebola-uitbraak in Rwanda en de Democratische Republiek Congo. Het wacht momenteel bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) op toelating tot de markt.

Deze week kwam het nieuws dat Johnson & Johnson samen met een Amerikaanse overheidsinstantie meer dan 1 miljard euro gaat investeren om het hele traject, met alle hindernissen, te financieren en de ontwikkelingen in stroomversnelling te brengen.^*

Ontbrekende ingrediënten voor vaccinontwikkeling

Het belangrijkste gereedschap voor vaccinontwikkeling is kennis over het verloop van de infectie, over de afweerreactie en over de epidemiologie: wie is de belangrijkste bron, wie zijn de belangrijkste slachtoffers. 

Op dit moment ontbreekt er nog ontzettend veel kennis over dit coronavirus en dat komt omdat er gereedschap ontbreekt om aan die kennis te komen. Namelijk: immuniteitstests en diermodellen.

Op dit moment ontbreekt er nog ontzettend veel kennis over dit coronavirus en dat komt omdat er gereedschap ontbreekt om aan die kennis te komen

Met die eerste, een immuniteitstest of serologische test, kijk je in het bloed of iemand de infectie eerder heeft doorgemaakt. (Dus niet of iemand nu het virus draagt.) Zulke testen kunnen helpen om te bepalen in welk stadium de epidemie is, hoe lang immuniteit duurt, wie het al heeft gehad en wie niet. Dat is belangrijk bij het ontwikkelen van een vaccin, want dat wil je alleen op mensen testen die de ziekte nog niet hebben gehad. (In jargon: als ze nog ‘naïef’ zijn.) 

Het tweede stuk gereedschap dat ontbreekt is een diermodel. Dat betekent dat je de besmetting en het ziektebeloop naspeelt in een muis, een rat, of resusmakaak. Het is niet echt aardig voor die dieren, want ze worden ziek gemaakt en gedood, omdat we hun weefsels willen kunnen onderzoeken. 

Het ideale bewijs voor de werkzaamheid van een vaccin is als een ongevaccineerde groep dieren ziek wordt of zelf overlijdt en een gevaccineerde groep niet of veel minder ziek wordt en de besmetting overleeft. Van SARS en MERS was al bekend dat het proefdieren nauwelijks ziek maakt. Ook dit huidige coronavirus bezorgt dieren niet die dodelijke longontsteking die mensen soms wel krijgen. Dat ideale bewijsstuk? Dat is er dus niet. 

Er is nog wel een uitweg: onderzoekers kunnen een ziekte soms beter nabootsen in muizen, door deze genetisch aan te passen. De hoop is dat gemodificeerde muizen een ‘menselijker reactie’ laten zien op dit nieuwe coronavirus^* en als diermodel kunnen fungeren voor vaccinontwikkeling.

Mensen kunnen dieren vervangen (maar er is geen covid-19-medicijn)

Er zijn tegelijkertijd ook methodes die wel beschikbaar komen nu de nood aan de man is en vaccins zo snel nodig zijn. Een interessante mogelijkheid is een zogenoemde human challenge trial, waarbij je gezonde mensen opzettelijk infecteert om de werking van het vaccin te testen. Het is goedkoper en sneller dan de fase-3-onderzoeken, waar je een groep inent met het middel, en een groep niet, en maar moet afwachten of er verschillen tussen die twee ontstaan. 

Bij human challenge trials hoef je niet zo lang te wachten. Je kunt dan, net als bij dieronderzoek, de ziekte in gecontroleerde setting volgen.

Zo’n onderzoek kan fase-3-onderzoek niet volledig vervangen, omdat de geteste groep niet representatief is voor de hele bevolking – je moet altijd nog laten zien dat het ‘in het veld’ ook werkt. Maar het is wel een kans om sneller zowel ziektebeloop als vaccinwerking beter in beeld te krijgen.

In het Leidse academische ziekenhuis LUMC wordt er op deze manier bijvoorbeeld onderzoek gedaan naar tropische infectieziekten, zoals met de platworm Schistosoma en de parasiet Plasmodium, die malaria veroorzaakt. Aan het einde van de trial worden de proefpersonen uiteraard behandeld, zodat de infectie verdwijnt. 

Alleen: bij dit coronavirus ontbreekt het overduidelijk aan effectieve behandelopties. Mensen opzettelijk ziek maken is niet zonder risico’s. Onderzoekers kunnen die risico’s wel flink verkleinen. Er ontbreekt momenteel nog te veel kennis om dit daadwerkelijk uit te voeren, maar het is zeker denkbaar dat deze optie op den duur wordt ingezet om vaccinontwikkeling verder te versnellen.

Kan er een flexibel vaccin komen?

Ooit werkte men met man en macht aan een vaccin tegen SARS, een dodelijke infectieziekte waartegen iedereen zich zou moeten beschermen. Maar te midden van de ontwikkeling gebeurde er iets vreemds: het verdween van de aardbodem.  

Het is hoogst onzeker hoe het huidige coronavirus zich zal ontwikkelen. Het is lang niet zeker dat de urgentie voor een vaccin in alle landen zo groot blijft als hij nu is. Misschien raken op den duur vooral nog kinderen besmet die een milde vorm van de ziekte doormaken, zoals bij waterpokken. Het is nog steeds denkbaar dat er de komende jaren helemaal niet zoveel vraag is naar een vaccin, of voor maar een kleine groep mensen. 

Wat wel duidelijk is, is dat de ontwikkeling van een coronavaccin essentieel is. Dit is het zevende bekende coronavirus dat de oversteek waagt van dier naar mens, en het derde dodelijke in twintig jaar. De kans is enorm dat het niet het laatste zal zijn. 

Eigenlijk is er daarom een pan-coronavaccin nodig, of in ieder geval een vaccin dat breder tegen coronavirussen beschermt. Dit coronavirus laat zien dat het vooral belangrijk is om die flexibele vaccinatieplatforms, zoals de eerder genoemde RNA- en DNA-vaccins door te ontwikkelen, en alle voor- en nadelen te leren kennen. Zodat, wanneer een nieuw virus de wereld in zijn greep krijgt, we veel sneller kunnen ingrijpen. 

Misschien kunnen oude vaccins een rol spelen

Hopelijk hoeven we niet op een specifiek coronavaccin te wachten tot we het krachtige wapen van vaccinatie tegen deze pandemie kunnen inzetten. Eerder schreef ik over de brede non-specifieke effecten van het tbc-vaccin (BCG). 

Kort gezegd: dat vaccin werkt niet echt als een scherpschutter, maar meer als een schot hagel. Het is maar matig effectief tegen tuberculose, waarvoor het ooit ontwikkeld werd, maar het geeft het immuunsysteem vooral een algemene boost, waardoor het vaccin bredere bescherming biedt tegen allerlei infectieziektes, van malaria tot gele koorts. En hopelijk ook tegen covid-19.

Een nieuwe klinische studie van het team van de Nijmeegse arts-infectioloog Mihai Netea (die deze non-specifieke effecten ontdekte) in samenwerking met Marc Bonten onder duizend zorgmedewerkers moet uitwijzen of covid-19 milder verloopt wanneer iemand eerder is ingeënt met BCG. Duizend medewerkers worden gerekruteerd, de helft krijgt het BCG-vaccin en de andere helft krijgt een placebo. Als blijkt dat het BCG-vaccin ervoor zorgt dat mensen niet of veel milder ziek worden door corona, dan hebben we al een krachtig, goedkoop en beschikbaar middel in handen om het leed te verzachten tot er een echt vaccin is.

Niets is zeker

Toch wil ik eindigen met een waarschuwing. Ondanks alle verschillende kandidaten is het nog steeds niet zeker dat vaccineren een einde maakt aan deze epidemie. Er zijn tenslotte nog steeds infectieziektes waar slecht tegen te vaccineren valt (tuberculose, influenza, malaria) of nog helemaal niet (hiv). Niets is zeker. 

Zelfs terwijl dit stuk geredigeerd wordt of u uw reactie aan het typen bent, komt er nieuwe informatie binnen die ons beeld van deze uitbraak weer verandert. Toch zijn een aantal aspecten wel duidelijk: we zien hoe alles uit de kast wordt getrokken nu de wereld overvallen is door een gloednieuwe virusziekte, die behandeling noch vaccin kent. 

Vooral de breedte van het huidige vaccinveld boezemt vertrouwen in. Als de ene technologie niet werkt, dan werkt de andere technologie misschien, of een combinatie van beide. Of de ene technologie voor kwetsbare ouderen, de andere voor zorgmedewerkers en een derde voor tieners. 

Maar zelfs als het vaccin lang op zich laat wachten, dan brengt deze corona-uitbraak in ieder geval de ‘vaccinologie’ in een stroomversnelling. Van alle vaccinkandidaten maakt bijna de helft gebruik van een nieuwe flexibele technologie, die snel op te schalen is en waar vaccinproductie kan beginnen op basis van een bestandje met de genetische code. Nooit eerder werden deze platforms ingezet om een vaccin op grote schaal te produceren. Sommige waren zelfs nog nooit aan menselijk onderzoek begonnen, tot deze uitbraak. Wat vast is wordt vloeibaar. 

De kans dat we bij een volgende pandemie met een onbekend virus sneller kunnen beginnen met vaccineren is groot. Die technologie ligt straks op de plank.

Disclaimer

Voor dit stuk sprak ik drie verschillende Nederlandse vaccinexperts die betrokken waren (of zijn) bij de ontwikkeling van de adenovirusvaccins. Hanneke Schuitemaker werkt momenteel aan het vaccin bij Janssen Vaccines & Prevention. Jaap Goudsmit werkte eerder voor Crucell en Janssen Vaccines & Prevention. Dinko Valerio was oprichter van Crucell. 

Meer over microbiologie en corona?