Terwijl hij zijn laboratorium uitstapt over een kniehoge plank in de deuropening die moet voorkomen dat ontsnappende labmuizen zich vermengen met de Rotterdamse knaagdierpopulatie, zegt hoogleraar Systeemfysiologie Maarten Frens: ‘Ja, het is nog leuk. Onderzoek doen is leuk. Maar ik heb hier wel harder om gezucht dan om veel andere experimenten.’

Sinds een kleine vier jaar doet Frens onderzoek naar de werking van het toedienen van kleine beetjes zwakstroom aan de hersenen. ‘Qua sterkte is het vergelijkbaar met het likken aan een batterij,’ zegt Frens.

De algemene hypothese, in het jaar 2000 gevormd door twee Duitse onderzoekers, is dat zwakstroom de plasticiteit van de zenuwcellen vergroot, ofwel het vermogen van de hersenen om te veranderen en te leren.

Op dit moment onderzoekt Frens of tDCS mensen met verlammingsverschijnselen na een hersenbloeding kan helpen hun revalidatieproces te versnellen. Daarvoor doet hij ook onderzoek naar het effect van zwakstroom op de hersenen van

Het draaitafelexperiment

De opstelling voor het muizenonderzoek in Frens’ laboratorium in het Erasmus Medisch Centrum kun je rustig onder experimenteel onderzoek scharen. Een in zilverfolie (tegen elektrische storing) gewikkelde elektromotor drijft een draaitafel aan, daarop draait een muis rond, die via elektroden op zijn kaalgeschoren kop kleine beetjes stroom krijgt toegediend.

Rondom de draaitafel staan schermen waarop een computer groene stippen projecteert. De stippen kunnen meedraaien met de tafel, waardoor de muis de visuele beleving heeft dat hij stilstaat. De projectie kan ook tegen de draaibeweging van de tafel ingaan: de muis draait naar rechts, de stippen draaien naar links. Via een klein spiegeltje volgt een camera de oogbewegingen van de muis.

De veronderstelling dat de zwakstroom het brein beter doet functioneren, staat bij muizen overeind

Doel van dit onderzoek is vast te stellen of de muis onder invloed van de elektrische stroompjes sneller doorheeft dat zijn ogen hem voor de gek houden. Dat is eenvoudig vast te stellen, door te meten hoe snel de ogen tot rust komen op het moment dat het draaien en de stippenprojectie stoppen. In vaktaal: de vestibulo-oculaire reflex van de muis wordt getest.

Een vergelijkbaar experiment doet Frens met mensen.

‘We kozen voor dit onderzoek omdat de resultaten goed meetbaar en minder subjectief zijn. Je hoeft mensen geen vragenlijsten voor te leggen,’ zegt Frens.

Zijn conclusie: de stimulatie zorgt ervoor dat de muis sneller leert. De veronderstelling dat de zwakstroom het brein beter doet functioneren, staat bij muizen dus overeind.

Maar toen Frens hetzelfde experiment deed bij mensen, gebeurde er niets.

Weglekkende stroom

Daar heeft hij wel een verklaring voor. ‘Een muizenbreintje is ongeveer zo klein,’ zegt de onderzoeker, en hij houdt zijn duim en wijsvinger bijna tegen elkaar. ‘De kleine hersenen zijn nog kleiner. Daar kunnen we met de elektroden heel dicht bij komen. Bij mensen zitten de kleine hersenen te diep weggestopt in de schedel.’

Anders gezegd: wil je hetzelfde effect bereiken bij mensen als bij muizen, dan moet in elk geval de dosis zwakstroom flink omhoog. ‘Misschien wel een factor tien. Maar bij een hogere dosis kun je brandwonden op de huid krijgen. Daar zitten we nu heel ver van af, en dat willen we graag zo houden.’

‘Bij een hogere dosis kun je brandwonden op de huid krijgen. Daar zitten we nu heel ver van af, en dat willen we graag zo houden’

Zo gaat dat bij experimenteel medisch onderzoek met gezonde, jonge proefpersonen (meestal studenten van de universiteit): ze moeten wel gezond blijven. Dus mag er maar een klein beetje stroom door de elektroden gaan, voor de duur van maximaal een halfuur. Daarvan loopt ook nog eens 85 procent weg via de schedel, zegt Frens.

Bij muizen mag er – tot onvrede van bepaalde tegenstanders van dierproeven – meer: de stroom mag sterker zijn, en de stimulatie mag langer duren – al doet Frens dat niet in de praktijk.

In de vele honderden tDCS-experimenten die er tot nog toe gedaan zijn bij mensen, zijn de gerapporteerde resultaten meestal significant, maar klein. Of de effecten groter zouden worden door meer stimulatie, is niet duidelijk: het wordt om veiligheidsredenen niet onderzocht.

Foutje, bedankt

Een recente vergissing in een Duits laboratorium sterkt wel het idee dat tDCS bij mensen meer effect heeft als er gedurende langere tijd stroom door de elektroden loopt. Door een foutje kregen de Duitse proefpersonen een heel uur breinstimulatie toegediend in plaats van het gebruikelijke half uur. ‘Niemand heeft er iets aan overgehouden,’ zegt Frens. ‘Maar er werd wel een heel groot effect gemeten – deze mensen gingen heel snel leren.’

Omdat ook al tijdens het eerste half uur grote effecten optraden, besloot Frens de Duitse studie te imiteren, maar dan met het standaard halfuur stimulatie. Toen kwam de domper: ‘Wij vonden helemaal niks.’

Dit is een tweede probleem met biomedische onderzoeken met menselijke proefpersonen: mensen zijn allemaal een beetje verschillend. Het lot kan er bijvoorbeeld zomaar voor zorgen dat in een groep proefpersonen die tDCS-stimulatie krijgen relatief veel deelnemers zitten die van zichzelf goed kunnen leren, terwijl de zwakke leerders in de controlegroep belanden. Daar kun je wel voor corrigeren, maar dan nog kan door toeval het (schijnbare) effect bij de een groter zijn dan de ander.

Zo krijg je positieve resultaten zonder dat de zwakstroom daarvoor verantwoordelijk is.

Het toeval kan zich ook elders verbergen. De tDCS-carrière van Maarten Frens begon met het repliceren van een Brits onderzoek, dat liet zien dat stimulatie van de kleine hersenen ervoor zorgde dat mensen sneller een specifieke motorische taak aanleerden en dat stimulatie op een ander deel van de ervoor zorgde dat het geleerde beter bleef ‘plakken’.

Als een vorm van stimulatie op twee verschillende plekken in de hersenen twee heel specifieke effecten laat zien, geldt dat als zeer veelbelovend.

‘De onderzoeker is hier langsgekomen, en we hebben met zijn tweeën staan kijken: wat is er in hemelsnaam anders in jouw experiment dan in het onze?’

‘Het repliceren was echt verschrikkelijk. We hebben het experiment zo precies mogelijk geprobeerd na te doen, en toch kwam er niks uit,’ vertelt Frens.

‘De onderzoeker is hier toen langsgekomen, en we hebben met zijn tweeën staan kijken: wat is er in hemelsnaam anders in jouw experiment dan in het onze? Dat waren een paar hele subtiele dingen, waarvan we niet konden geloven dat die het verschil maakten.’

Zo keken de proefpersonen van Frens tijdens het gerepliceerde experiment naar een beeldscherm dat plat onder hen lag, terwijl het bij de Britten rechtop stond, zoals het op een bureau staat. ‘Die verschillen hebben we aangepast, en toen kwamen we op dezelfde resultaten uit.’

Is dat dan niet juist een fantastische ontdekking, dat het tijdens een tDCS-behandeling wellicht uitmaakt in welke richting je naar een scherm kijkt? Maarten Frens zucht. ‘Ik kan me niet voorstellen dat het daaraan ligt. Synapsen groeien sneller of langzamer door een chemisch stofje dat vrijkomt onder invloed van de elektrische stimulatie, dat zie je bij onderzoek in hersenplakjes. Kijkrichting zou niet moeten uitmaken. Dus ik geloof mijn eigen data niet. We moeten het onderzoek zeker nog een keer doen.’

Gebruik je wel de juiste elektroden?

‘Modderig,’ noemt Frens het vakgebied. Zijn experimenten met tDCS leveren veel grilliger resultaten op dan experimenten waarbij proefpersonen gewoon een motorische taak moeten uitvoeren, zonder dat er zwakstroom aan te pas komt. De onderzoeksgroep in Rotterdam wil daarom fundamenteel onderzoek naar tDCS doen: niet kijken wat je ermee kan, maar hoe het überhaupt werkt.

En toch hoopt Frens tegelijkertijd op praktische toepassing van elektrische stimulatie. ‘Je zou willen dat tDCS een fundamentele ingreep op een fundamenteel proces is. Als hele subtiele dingen dat kunnen verstoren, dan heb je er niks aan in een revalidatiecentrum.’

Het is een terugkerend dilemma: een negatief resultaat is theoretisch gezien een prima uitkomst, maar de meeste wetenschappers willen ook bijdragen aan een betere wereld.

Gepeerreviewde wetenschappelijke tijdschriften – het medium waar de meeste wetenschappers bij het bepalen van hun volgende onderzoeksvraag mede op varen – hebben ook ‘last’ van de wens met baanbrekende resultaten te komen.

Ze tonen althans nauwelijks interesse in studies die een verwarrend of negatief effect meten, zegt Frens. ‘Als er niets uit je onderzoek komt, krijg je het heel moeilijk gepubliceerd. Je krijgt tijdens het peerreviewen een referent tegenover je, en die zegt dan: heb je dit wel gedaan, had je wel genoeg proefpersonen? Snapte je student misschien niet wat hij moest doen? Gebruik je misschien te kleine elektroden?’

Hierdoor is het in de praktijk moeilijker om aan te tonen dat iets niet werkt dan dat iets wel werkt.

Geen wonder dat de 2000 merendeels kleine studies die er nu zijn over tDCS veelal positieve effecten (‘het werkt’) laten zien. Studies die een negatief of verwarrend resultaat tonen, halen de tijdschriften niet, worden minder geciteerd, en belanden dus veel lager op de wetenschappelijke ranglijst. Ieder succesje raakt hierdoor uitvergroot.

En een meta-analyse dan?

De problemen die opduiken tijdens tDCS-onderzoek zijn niet uniek of nieuw. Bij het onderzoek in de jaren tachtig en negentig naar TMS, een vorm van magnetische breinstimulatie die inmiddels al concrete medische toepassingen kent, speelden vergelijkbare kwesties.

Bij de biomedische wetenschappen, waarbij je met niet-exacte variabelen werkt (zoals menselijke proefpersonen), kan het toeval altijd de resultaten beïnvloeden. En publication bias – de neiging om meer aandacht te besteden aan positieve effecten die al dan niet door toeval tot stand zijn gekomen – is een nog veel breder probleem in de wetenschap.

Hoe nu verder?

Een Australische onderzoeker, Jared Horvath, deed dit voorjaar een meta-analyse van honderden tDCS-onderzoeken naar het effect op denkvermogen bij gezonde mensen. Hij legde ze naast elkaar en concludeerde dat er te weinig grond is voor claims over positieve effecten van zwakstroom. De gevonden resultaten zouden elkaar tegenspreken en opheffen. Horvath zag ook dat de onderzoeken door de jaren heen gestaag minder spectaculaire resultaten opleveren.

Het genereerde veel Maar gerenommeerde onderzoekers uit het veld (onder wie de geestelijk vader van tDCS, Michael Nitsche) vielen over Horvath heen, omdat hij appels met peren met aardbeien zou vergelijken.

Omdat de tDCS-proefopstellingen in de laboratoria allemaal verschillend zijn en het moeilijk te zeggen is voor welke variabelen je moet corrigeren, kun je voortdurend in situaties terechtkomen waar Maarten Frens in belandde: dat je opstelling net even anders is, waardoor je geen of een ander resultaat vindt.

De discussie over Horvaths meta-analyse is intussen zo hoog opgelopen dat de Australische onderzoeker per mail laat weten dat hij van zijn universiteit tijdelijk niet met journalisten mag praten.

De verwachtingen van geldschieters

Er zijn meer om publication bias op te sporen en tegen te gaan. Nu het opslaan en delen van gegevens makkelijk en goedkoop is geworden, zou je ook een database kunnen aanleggen voor relevante onderzoeken met negatieve uitkomsten.

Maar dat lost het achterliggende probleem niet op: het overheersende verlangen met concrete, nuttige resultaten te komen. Niet alleen bij onderzoekers zelf, maar vooral ook bij financiers en publiek.

Zoals de de Nijmeegse tDCS-wetenschapper Dennis Schutter in een eerder in deze serie al zei: voor onderzoek waarbij van tevoren niet al de hoop bestaat dat het iets ‘goeds’ oplevert, krijgt hij moeilijk geld los.

Gedurende zijn experimenten probeert hij hoop en geloof zoveel mogelijk te laten varen

Ook de beursaanvraag van Maarten Frens voor zijn eerste tDCS-onderzoek werd afgewezen. Waarop hij besloot het toch maar gewoon te gaan doen. Gedurende zijn experimenten probeert hij nu hoop en geloof zoveel mogelijk te laten varen. ‘Waar ik eerst nog wel een hunch had van: dit gaat eruit komen, ga ik er nu blanco in.’

Met de Duitse onderzoeksgroep die per ongeluk een uur lang stimuleerde, probeert hij intussen uit te vogelen waarom hij hun resultaten niet kan repliceren. Dat is misschien wel interessant genoeg voor een gezamenlijke publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift.

De hoogleraar heeft intussen zoveel onverwachts meegemaakt, dat hij elk experiment in zijn lab waarin een significant effect wordt gevonden direct in zijn geheel laat herhalen, door een andere student of promovendus. ‘Ik wil het systeem doorbreken dat er allerlei kleine studies worden gepubliceerd die een klein effect laten zien, terwijl niemand ze kan repliceren. Mijn missie is van tDCS een volwassen wetenschap te maken, zonder opgeblazen verwachtingen.’

YouTube
Maarten Frens over breinstimulatie op TEDx Delft.

Eerdere verhalen in deze serie:

Medisch doe-het-zelven met stroom op je brein, hoe doe je dat? Een Nederlandse student geneeskunde probeerde met elektroden op zijn hoofd zijn eigen depressie te behandelen. De wetenschappelijke studies die hij tegenkwam, vormden zijn handleiding. Tot een onderzoekster hem via YouTube op andere gedachten bracht. Lees dit verhaal over doe-het-zelvers terug. Hoe een nieuwe gadget de breinwetenschap verdeelt Hoe snel moet je experimentele neurotechnologie op de markt brengen? Wat twee Amerikaanse onderzoekers van breinstimulatie betreft zo snel mogelijk: op die manier beteken je het meeste voor zoveel mogelijk mensen. Volgens twee Nederlandse vakgenoten heeft de mensheid meer baat bij langdurig onderzoek. Lees dit verhaal over commerciële toepassingen terug. Hoe beïnvloedt stroom de hersenen? Breinstimulatie met zwakstroom is een veelbelovend jong onderzoeksgebied. Maar wat gebeurt er precies in het lab? Wat doet de stroom met het brein? En wat is het verschil met electroshocktherapie, diepe hersenstimulatie of neurofeedback? Een explainer. Lees de explainer terug Breinstimulatie met zwakstroom: wetenschap of sciencefiction? Vijftien jaar geleden werd het onderzoek naar breinstimulatie met zwakstroom weer opgepakt. Daarmee kun je, zo is de hoop, op een goedkope en veilige manier medische klachten behandelen en gezonde mensen wellicht ‘verbeteren’. Werkt het? Zoja: hoe? En hoe doe je eigenlijk onderzoek op het grensgebied van wat we wel en niet weten? De komende tijd wil ik dat uitzoeken. Lees de introductie terug