Een eicel uit een huidcel: vruchtbaarheid voor iedereen is nabij

We staan aan de vooravond van een totaal bizarre voortplantingswerkelijkheid.

Moest je vroeger op z’n minst met iemand naar bed, straks hoeft een ander er alleen nog met wat van jouw huid of haar vandoor om je ongewenst ouder te maken van een kind. Weefsel waar je – is het eenmaal los van je lijf – juridisch gezien niet eens eigenaar van bent.

Dat wordt nog oppassen voor Michiel Huisman.

Binnenkort is namelijk elke lichaamscel om te bouwen tot ei- of zaadcel. (En geen haar op Michiels hoofd is nog veilig voor de Game of Thrones-fan.)

Deze herprogrammering van cellen lukte vorig jaar al bij muizen. Vervelend voor sterren, fantastisch nieuws voor vrouwen van boven de veertig of mensen die onvruchtbaar werden na een chemokuur. Vruchtbaarheid voor iedereen!

De biotechnologie die hierachter zit heet ‘ivg’: in-vitrogametogenese.

Onthoud die naam. Want ivg gaat menselijke embryo’s op grote schaal maakbaar maken – voor gezinnen, maar eveneens voor wetenschap en industrie.

Zo test de industrie nu elke nieuwe soort plastic uitvoerig uit op zwangere konijnen om te zien of het giftig is – en in het bijzonder of het de voortplanting schaadt. In tijden van massale ei- en spermacelproductie voeren bedrijven die tests simpelweg direct uit op de geslachtscellen zelf.

Dus, geven we ivg vrij baan? Leggen we het aan banden? Wat betekent genetisch ouderschap nog als je DNA op straat ligt? Tot welke leeftijd moet je kinderen willen? Of hoe voorkom je de handel in grote-namen-DNA?

Voordat we bedenken waar het allemaal heen moet, eerst eens kijken waar de ivg vandaan komt.

Van muizen en mensen

Wat is er vorig jaar precies bij muizen gelukt? Mid februari liet de Chinese stamcelonderzoeker Qi Zhou in het tijdschrift Cell Stem Cell weten hoe hij uit muizenstamcellen, zaadcellen kweekte (maar dan zonder zweepstaartje). En de oktober daarop publiceerde de Japanse stamcelexpert Katsuhiko Hayashi in Nature hoe hij eicellen fabriceerde uit de huidcellen van een muizenstaart.

Nu is de vraag: hoe?

Hayashi bevruchtte zijn ivg-eicellen met normaal muizensperma. Zhou injecteerde zijn ivg-sperma in normale muizeneitjes. Beide procedures brachten gezonde en vruchtbare muisjes voort. Minimuisjes via ivg, het kan.

Dan kun je erop wachten dat ivg ook lukt bij mensen, meent de wetenschappelijke gemeenschap. Binnen één jaar, vijf, misschien tien. Nu is de vraag: hoe?

Eitjes uit Leiden

Wereldwijd jagen wetenschappers achter het geheim van de maakbare geslachtscel aan. In Nederland puzzelt stamcelonderzoekster Susana Chuva de Sousa Lopes van het Leids Universitair Medisch Centrum al jaren op eicellen.

‘De route van huidcel naar ei- of spermacel loopt via de stamcel,’ zegt Chuva de Sousa Lopes. Dat zit als volgt. In de natuur zal een huidcel nooit op eigen houtje transformeren in een eicel. ‘Stel je voor een levercel denkt opeens: toedeledokie leverbestaan, ik word haarcel!’ Een lichaam zou vervallen in chaos.

Dus maken cellen permanente beroepskeuzes. Dat noemen we ‘celdifferentiatie.’ Alle genen in het DNA die een cel dan niet meer nodig heeft, gooit ze op slot. (Want wat heeft de hartcel aan botgenen?)

Er zijn ook cellen die minder stug vasthouden aan dezelfde baan: de stamcellen. Als zij zich delen maken ze een kopie van zichzelf én van een andere soort cel. Zo kan een stamcel in het beenmerg zowel bot-, kraakbeen- als vetcellen maken. Niet elke stamcel kan evenveel. De ‘potenties’ verschillen.

Elk mens is de eerste dagen van het leven niet meer dan een balletje stamcellen. Deze stamcellen kunnen alle ruim tweehonderd verschillende celtypes waar een volgroeid mensenlijf uiteindelijk uit bestaat, nog worden. Ze zijn ‘pluripotent’. En naar deze staat moet een huidcel terug, wil zij kans maken op het eicelschap.

Van gedifferentieerde cel naar stamcel

Om van huidcel naar eicel te gaan, moet een cel dus terug langs start, terug naar zijn kindertijd, toen zij allround-stamcel was en alle opties nog openlagen. Daartoe moet je alle sloten die op het DNA van zo’n huidcel zitten er eerst met grof geweld afbreken.

‘Ik moet gewoon goed bestuderen met welke stofjes het lichaam eicellen regelt’

Sinds 2006 weten we hoe dat moet. De Japanner Shinya Yamanaka publiceerde een artikel dat vier stofjes beschreef – nu bekend als de Yamanaka-factoren – die elke cel doet vergeten wat zij was. In 2012 kreeg Yamanaka hier de Nobelprijs voor Geneeskunde voor. Biowetenschappers jubelden dat Yamanaka hen de weg had laten zien van lood naar goud.

De grootste horde om de ene cel in de andere cel te veranderen, lijkt daarmee genomen. Want, zegt Chuva de Sousa Lopes: ‘De Yamanaka-factoren komen in de natuurlijke situatie – in een menselijk lichaam – nooit samen. Maar de stofjes die ik zoek om van stamcellen, eicellen te maken, wél. Dus moet ik gewoon goed bestuderen met welke stofjes het lichaam eicellen regelt.’

Toch is dat – zeker als we het hebben over eicellen – helemaal niet eenvoudig.

Van stamcel naar eicel

De man maakt gedurende zijn hele leven spermacellen, maar de vrouw wordt al geboren met alle eicellen die ze ooit zal hebben. De rijping van die cellen is een langduring proces, wat haar ontrafeling behoorlijk compliceert.

Eicelrijping begint in de foetus – dus als je nog in de baarmoeder zit. Dan gebeurt er jaren niks tussen de geboorte en de puberteit. En daarna gaat de rijping maandelijks in kleine aantallen individuele eicellen weer door.

Het lukte de eerdergenoemde Hayashi dus om de rijping van muizeneicellen aan te sturen. ‘Zijn werk is baanbrekend’, zegt Chuva de Sousa Lopes. Hayashi is een oud-collega. ‘Hij liet niet zien welke stofjes stamcellen nodig hebben om eicel te worden, maar wel dat ivg kan.’

Hayashi dacht: de stofjes die eicellen-in-wording willen, worden al geproduceerd in de eierstokken van de muizenfoetus. Ik laat dat oeverloos uitproberen van allerlei combinaties aan losse stofjes wel even voor wat het is en geef m’n cellen direct dat eierstokweefsel.

Aldus maakte zijn onderzoeksgroep heel veel zwangere muizen open, haalden daar foetussen uit, haalden daar weer de eierstokjes uit en voilà: materiaal om eicelrijping mee aan te sturen.

‘Wat Hayashi deed met muizen kan ik waarschijnlijk op korte termijn reproduceren bij mensen – mits er toestemming is van de Commissie Medische Ethiek,’ zegt Chuva de Sousa Lopes. ‘Dan moet ik aan de slag met menselijke foetusresten die overblijven na abortus.’

Daar werkt Chuva de Sousa Lopes nu ook al mee. Ze heeft ethische toestemming om de ontwikkeling van de mens te bestuderen in geaborteerde foetussen van vijf tot twintig weken oud. Toch, weefsels uit abortusmateriaal gebruiken voor de kweek van eicellen, dat is andere koek.

Nu gaan ouders vér voor nageslacht. Als zwanger worden in de slaapkamer niet lukt, lopen mensen soms jarenlang de ene na de andere ivf-kliniek af. En daar: het opkweken van stukjes zaadbal, wekenlange hormoonkuren voor vrouwen, hoge kosten. Chuva de Sousa Lopes: ‘Ik vraag me af: moet je voor de maak van eigen eicellen zelfs abortusmateriaal willen inzetten?’

Nog wel een probleem: meiose

Nee, het werken met menselijke abortusresten is voor een eventuele ivg-kliniek geen optie. Chuva de Sousa Lopes: ‘Daarom wil ik eveneens de cellen die nu de eicelrijping in de eierstokken aansturen, leren opkweken. Dan heeft het proces geen stukjes mensenfoetus meer nodig.’ Wat doen die ondersteunende eierstokcellen dan, dat zo belangrijk is?

De grootste uitdaging voor stamcellen in kweekbakjes om eicel te worden, is het doormaken van de geslachtscel-specifieke celdeling die verder in geen enkel ander type cel voorkomt: de meiose. Dit is waar Hayashi’s ivg-eitjes per se ondersteuning van foetaal eierstofweefsel bij wilden.

Alle andere lichaamscellen doen aan ‘mitose,’ waarbij al je 46 chromosomen – 23 van je moeder, 23 van je vader – zich netjes kopiëren en verdelen over twee nieuwe cellen. Maar een geslachtscel behoeft slechts 23 chromosomen. Anders heb je er te veel wanneer zaad- en eicel versmelten tijdens de bevruchting.

Dus doet meiose twee dingen die mitose niet doet. Eén: een cel deelt zich na het chromosomen kopiëren niet in twee maar in vier. En twee: maar daarvoor nog wisselen de chromosomenparen onderling stukjes DNA uit. (Dit proces heet crossing over.) Meiose propt steeds een andere mix van jouw 46 chromosomen in een cel met 23 chromosomen.

Dit maakt dat geen twee ei- of zaadcellen genetisch gelijk zijn. (Terwijl al je andere cellen genetische klonen zijn.) Daarom zal elk kind dat je krijgt – eeneiige tweelingen daargelaten – er anders uitkomen. Geslachtscellen zijn individuen pur sang.

En daarom misschien ook wat weerbarstig.

De ivg-kliniek van morgen

Als ook de kweek van meiose-steuncellen eenmaal lukt, zijn er nog wel wat probleempjes om op te lossen voordat de eerste ivg-kliniek haar deuren opent.

Ivg bij muizen bleek een tijdrovend, duur en inefficiënt proces. Slechts 3 procent van Hayashi’s ivg-eicellen leidde ook daadwerkelijk tot muizenbaby’s. Chuva de Sousa Lopes: ‘Misschien dat de ene soort cel – de botcel bijvoorbeeld – zich beter leent voor openbreken en herprogrammeren tot eicel dan zeg de huidcel. Dat moeten we onderzoeken.’

Dan is er de kwestie van de betrouwbaarheid van een artificiële stamcel. Want verwijderen die Yamanaka-factoren écht alle sloten van bijvoorbeeld huidcel-DNA? ‘Het openbreken van DNA is voor cellen best een heftige procedure. Het duurt een paar weken. We weten niet wat voor invloed het breektrauma eventueel heeft op de embryo’s die zo ontstaan,’ zegt Chuva de Sousa Lopes.

Met de muizenpups lijkt het vooralsnog wel goed te gaan. Lastig.

En o ja, ethiek

Zijn de technische draken eenmaal verslagen, dan resteren de ethische moeilijkheden aan ivg. Aan de ene kant is ivg onwijs emanciperend. Het maakt een einde aan onvruchtbaarheid. Het bevrijdt vrouwen van hun biologische klok, maakt volledig herstel na chemokuren mogelijk, spaart de industrie een hoop proefdieren uit. En niemand hoeft nog die nare hormoonkuur te doorstaan die voorafgaat aan de huidige reageerbuisbevruchting. Met de handel in eicellen is het ook gedaan.

Aan de andere kant – wat stelt ons concept van ouderschap nog voor, wanneer je het zo gemakkelijk kunt worden zonder het te weten of willen? Lichaamscellen die je in het ziekenhuis achterlaat – denk placenta’s, bloed, stukjes orgaan – zijn om te zetten in ware geslachtscellijnen.

En ook de haren van Michiel Huisman staan straks op eBay, ter bezwangering van fans. (Zijn die haren dan wel echt van Michiel? En niet van Henny?) Nogmaals: je bent voor de wet geen eigenaar van materiaal met jouw DNA, als het niet langer aan je lichaam vastzit. Tijd om dat te veranderen?

De productie van menselijke embryo’s op grote schaal is door ivg ook mogelijk. Eng? Alleen nog artificiële baarmoeders en we bouwen The Matrix?

Het mag dus geen verrassing zijn dat bio-ethici nu al waarschuwen voor de opkomst van deze – wat ze noemen – ‘zeer disruptieve voortplantingstechnologie.’ Want er is nu nog ‘tijd om te bedenken wat we ermee willen.’

Ik ben benieuwd.