Zo krijgt de farmaceutische industrie zelfs gezonde mensen aan de medicijnen

‘Mogelijk miljoen Nederlanders extra aan de cholesterolverlagers door nieuwe richtlijn’, kopte de Volkskrant deze week. Het nieuws: door een aanpassing van de richtlijn die bepaalt of iemand te hoge cholesterolwaarden heeft – en daardoor een grotere kans op hart- en vaatziekten – moeten sinds twee maanden meer mensen cholesterolverlagers slikken.

Dat betekent meer pillen, meer zorgkosten, en meer bijwerkingen, terwijl de effectiviteit van die cholesterolverlagers soms marginaal is. Eén getalletje in de richtlijn werd aangepast, en miljoenen extra pillen gaan over de toonbank.

Cui bono – oftewel: wie profiteert?

Dat mag geen verrassing zijn: de farmaceutische industrie. Die is er in de afgelopen decennia meester in geworden om pillen te verkopen aan mensen die niet ziek zijn.

Hoe heeft de industrie dat voor elkaar gekregen? Daarvoor moeten we terug naar de jaren vijftig van de vorige eeuw.

Hoe beter je het doet, hoe kleiner je markt

Het is 29 oktober 1957. In een hotel in Florida vindt de 51e jaarlijkse conferentie van de American Drugs Manufacturers’ Association plaats. Charles Mottley, een hoge pief binnen farmaceutisch bedrijf Pfizer, is een van de sprekers. Het gaat op dat moment goed met de farmaceutische industrie én met Pfizer. De afgelopen jaren had het bedrijf steeds meer nieuwe producten op de markt gebracht en was de omzet sterk gestegen.

Toch zag Mottley de toekomst somber in.

Want bijvoorbeeld antibiotica, vertelde hij zijn publiek, zijn dan wel erg lucratief, ze hebben ook gezorgd voor een daling van het aantal besmettingen door infectieziektes. Dat baarde Mottley zorgen. ‘Er is hier een belangrijke les te leren voor de industrie. Als die erin slaagt om effectieve geneesmiddelen te produceren en de strijd tegen een ziekte te winnen, is het netto resultaat dat de potentiële markt krimpt.’

Het is de catch 22 van de farmaceutische industrie. Goede pillen genezen mensen, maar aan mensen die genezen zijn, kan je geen pillen meer slijten. Hoe succesvoller je bent, hoe minder je kan verkopen. En dus moest volgens Mottley de industrie op zoek naar een nieuw verdienmodel.

In mijn vorige stuk beschreef ik hoe de marktwerking in de farmaceutische industrie ervoor zorgt dat we de pillen die we nodig hebben vaak niet krijgen. In dit stuk wil ik de andere kant belichten: hoe we de pillen die we wél krijgen vaak niet nodig hebben. Of, genuanceerder: hoe veel mensen die pillen krijgen, deze waarschijnlijk helemaal niet nodig hebben.

Dat laatste komt grotendeels door het nieuwe farmaceutische verdienmodel waar Mottley naar op zoek was, en dat enkele jaren na zijn lezing bedacht werd.

Welke factoren bepalen of je een hartaandoening krijgt?

Het beginpunt was de ‘Framingham risk study’, een inmiddels beroemd geworden onderzoek naar hartproblemen. In de decennia voor Mottley’s lezing waren in het Westen hartaandoeningen een steeds belangrijkere doodsoorzaak geworden. Om te begrijpen hoe dat kwam, besloot de American Heart Association in samenwerking met het National Heart, Lung and Blood Institute eind jaren veertig een grootschalige studie op te zetten. Meer dan zesduizend inwoners uit Framingham, een klein stadje in de staat Massachusetts, werden jarenlang medisch gevolgd.

De vraag: welke factoren bepalen of je al dan niet een hartaandoening krijgt? In 1957, hetzelfde jaar dat Mottley zijn lezing gaf, werden de eerste resultaten van de studie gepubliceerd.

Roken was, zo bleek uit het onderzoek, een goede voorspeller van hartproblemen, net als leeftijd en erfelijkheid. Maar er waren nog twee goede voorspellers: een hoge bloeddruk en een hoog cholesterolniveau.

Misschien kunnen we wel een pil vinden die je bloeddruk verlaagt of die je cholesterol in toom houdt?

Je leeftijd en erfelijkheid kan je natuurlijk niet veranderen met pillen. Ook roken werd toen nog niet gezien als iets waartegen je een pil kon pakken. Maar, zo dacht de farmaceutische industrie, misschien kunnen we wel een pil vinden die je bloeddruk verlaagt of die je cholesterol in toom houdt? Wie weet zorgt zo’n pil er dan voor dat de kans op latere hartproblemen kleiner wordt.

En dus ging de industrie op zoek naar bloeddrukverlagers en cholesterolremmers. Al snel werden de eerste middelen gevonden. Die middelen leverden de industrie niet enkel veel geld op. Ze veranderden ook de definitie van een ziekte.

Naar de dokter als je niet ziek bent

Het traditionele ziektemodel werkt als volgt: je voelt je ziek. Je hebt barstende hoofdpijn, bent misselijk of hebt last van andere symptomen. En dus ga je naar de dokter. Die stelt dan een diagnose en schrijft je pillen voor. Jij slikt die pillen, en met wat geluk ben je na een tijdje genezen.

In het nieuwe model voel je je niet ziek – je hebt geen symptomen – maar toch ga je ‘ns naar de dokter, voor wat algemene controles. Die dokter voert een aantal metingen uit en je krijgt een getal. Een getal – je bloeddrukwaarden, je cholesterol – dat volgens jouw dokter alarmerend is. En dus schrijft hij of zij je pillen voor. Pillen die je de rest van je leven moet slikken om dat getal onder controle te krijgen.

De voordelen van dit nieuwe model voor de farmaceutische industrie zijn duidelijk. Aangezien je als patiënt bloeddrukverlagers, cholesterolremmers, of al die andere pillen die een getal onder controle moeten krijgen, vaak de rest van je leven moet nemen, loop je als pillenproducent geen risico dat je het slachtoffer wordt van je eigen succes. Een bloeddrukverlager of cholesterolremmer verkleint zijn eigen markt niet.

Maar er is nog een voordeel.

Een hoog cholesterol is geen ziekte, net zomin als 160 rijden een ongeval is

Iemand die niet besmet is met hepatitis C krijg je niet snel aan een virusremmer. En iemand die geen kanker heeft, zal er niet over peinzen om gewoon, voor alle zekerheid, toch maar een chemokuur te doen. Maar als iemand een verhoogde bloeddruk of een afwijkende cholesterolspiegel heeft, kan je hem wel een pil aanpraten om het toekomstig risico op hart- en vaatziekten te bezweren.

Zo’n hoge bloeddruk of hoog cholesterolniveau is geen ziekte in de traditionele zin van het woord, net zo min als 160 rijden een ongeval is. Een abnormale bloeddruk of cholesterolspiegel verhoogt enkel, net als die overdreven snelheid, je risico. Maar vanaf welk risiconiveau moet je aan de pillen? Waar trek je de grens tussen normale en abnormale waarden?

Er is geen eenduidig antwoord op deze vragen. Daardoor zijn de grenzen van ziektes die gekenmerkt worden door een getal vaag en rekbaar. Dat zorgt ervoor dat de industrie eenvoudig zijn markt kan vergroten: elke verlaging van de grens tussen ‘normale’ en ‘abnormale’ waarden levert hen meer patiënten en dus meer potentiële klanten op.

Hoe de grens tussen normaal en abnormaal werd bepaald

In 1988 werd voor het eerst voor cholesterolwaarden bepaald wat de grens was tussen normaal en abnormaal. Een panel van Amerikaanse experts besloot toen op basis van de beschikbare studies dat je je bij een LDL-cholesterolwaarde lager dan 130 mg/dL geen zorgen hoefde te maken. Scoorde je hoger, dan was het volgens die richtlijnen een goed idee om cholesterolverlagers te slikken.

Vijf jaar later werd die richtlijn herzien. Voor mensen die nog geen hartklachten hadden, bleef 130 de grenswaarde. Maar voor mensen die al een hartaanval achter de rug hadden, daalde de waarde tot 100. Een eerste uitbreiding van de potentiële markt dus. Ook in 2001, 2013 en 2017 waren er herzieningen. Die hadden één ding met elkaar gemeen: bij elke nieuwe versie van de richtlijnen werd de groep mensen die pillen moesten slikken groter.

Hetzelfde patroon is te zien bij de richtlijnen voor de behandeling van een hoge bloeddruk. Ook daar wordt de grens van de abnormaliteit bij elke herziening wat verder opgerekt. Onderzoekers rekenden uit dat, wanneer iedereen de recentste richtlijnen zou volgen, maar liefst 63 procent van de Amerikanen tussen de 45 en 75 jaar oud dagelijks bloeddrukverlagers zou moeten slikken.

Het oprekken van de grenzen leverde de industrie veel geld op

Dit oprekken van de grenzen leverde de industrie geld op. Veel geld.

In de lijst van meest verkochte pillen^* aller tijden staat cholesterolremmer Lipitor (een merknaam voor het middel atorvastatine) op nummer één. Het middel realiseerde sinds het op de markt kwam in 1996 wereldwijd een omzet van ongeveer 150 miljard dollar. De totale cumulatieve omzet van alle cholesterolverlagers wordt geschat op 1000 miljard dollar^* tegen 2020. Alleen al in Nederland namen in 2016 2,1 miljoen mensen^* dagelijks braafjes hun cholesterolremmer – een middel waar we in 2016 in totaal 155 miljoen euro aan uitgaven.

Hetzelfde geldt voor bloeddrukverlagers. Ook daar vinden we er eentje in de top vijftien van geneesmiddelen met de hoogste omzet ooit (het middel valsartan, dat verkocht wordt onder de merknaam Diovan, met een omzet van 60,8 miljard op nummer twaalf). En ook deze pillen vind je in veel medicijnkastjes. Maar liefst 4 miljoen Nederlanders – bijna een op de vier – slikken bloeddrukverlagers, een jaarlijkse kostenpost van 390 miljoen euro.

Mottleys droom is dus uitgekomen. Ziektes zonder symptomen maar met een getal zijn een fantastisch businessmodel.

Maar is dit een probleem? Wat is er mis met een pil slikken om je kans op een hartaanval te verkleinen? Misschien worden door deze pillen wel enorm veel mensenlevens gered? Misschien wegen de baten wel op tegen de kosten? Om die vragen te beantwoorden, moeten we in de details duiken. En ik zal statines, de belangrijkste groep cholesterolremmers, hierbij als voorbeeld nemen.

Moeizaam op zoek naar cholesterolremmers

Na de Framingham-studie ging de farmaceutische industrie, zoals gezegd, naarstig op zoek naar middelen waarmee je cholesterol kon verlagen. De eerste pogingen waren geen succes. Een middel (MER/29) moest van de markt gehaald worden wegens gevaarlijke bijwerkingen. Een ander middel (Cholestyramide) was dan wel redelijk veilig en effectief, maar om je cholesterolniveau te laten dalen moest je dagelijks meerdere zakjes droog poeder met een penetrante visgeur wegkauwen. Ook geen doorslaand succes dus.

Maar in 1987 kwam er met Mevacor (lovastatine) voor het eerst een middel op de markt dat eenvoudig in te nemen en – op het eerste gezicht – veilig en effectief was. Effectief betekent hier: het liet je cholesterolwaarden dalen. Maar dat alleen, zo besefte de industrie ook, is niet voldoende.

Een cholesterolwaarde is maar een getal op een blaadje papier. Wat een patiënt en zijn dokter echt interesseert, is of je kans op een hartaandoening door die middelen ook daadwerkelijk daalt. Dat is jammer genoeg niet eenvoudig om aan te tonen. Hart- en vaatziekten zijn gelukkig relatief zeldzaam, en dus moet je heel veel mensen jarenlang volgen om te bewijzen dat door jouw middel het aantal hartklachten ook echt daalt. Dat soort studies zijn een dure grap.

Het eerste onderzoek dat aantoonde dat je met statines niet enkel cholesterolwaarden kan laten dalen, maar ook echt hartaandoeningen kan voorkomen, was de zogeheten 4S-studie.^* Bij dit onderzoek onder 4.444 hoogrisicopatiënten, in dit geval patiënten met een hoog cholesterolniveau die al een eerste hartaanval achter de rug hadden, bleek dat hun kans op een al dan niet fatale hartaandoening door het nemen van een statine met maar liefst 30 procent daalde, van 22,6 procent naar 15,9 procent. Niet slecht.

Maar zouden statines ook werken bij personen met een lager initieel risico? Om dat te bepalen werd begin jaren negentig de WOSCOPS-studie opgezet. Daarin volgden de onderzoekers jarenlang 6.595 personen die nog geen hartaanval achter de rug hadden, maar bij wie het cholesterolniveau wel verhoogd was. En ook hier was er een duidelijke daling van het aantal hart- en vaatziekten, weer met ongeveer 30 procent na vijf jaar pillen slikken.

Dat lijkt toch de moeite. Moet iedereen die een hoge cholesterolspiegel heeft dan toch maar aan de statines? Misschien denk je er anders over als we dit getal eens van naderbij bekijken. Want ‘een daling van 30 procent’ klinkt indrukwekkend, maar op basis van dezelfde gegevens kan je evengoed concluderen dat je risico met 2,4 procentpunt vermindert. Dat leg ik even uit.

Absolute en relatieve daling

In de controlegroep, de proefpersonen die ook een verhoogd cholesterol hadden maar die dus geen statines slikten, was de kans op een hartaandoening na vijf jaar slikken 7,9 procent. In de groep die wél statines slikte was die kans iets lager: 5,5 procent. 5,5 is inderdaad 30 procent minder dan 7,9. Maar je kan natuurlijk evengoed zeggen dat een daling van 7,9 procent naar 5,5 procent een vermindering is met 2,4 procentpunt. Dat laatste getal klinkt al een stuk minder indrukwekkend.

De meest intuïtieve manier om een daling van een risico weer te geven, is volgens mij het number needed to treat. Dit is het aantal mensen dat gedurende een bepaalde periode een pil moet slikken om één geval van een ziekte te voorkomen. Op basis van de resultaten van de WOSCOPS-studie kan je berekenen dat 41 mensen gedurende vijf jaar een pil moeten slikken (dat zijn dus in totaal 74.825 pillen), om één, niet per se fatale, hartaandoening te voorkomen. Jammer genoeg kan je niet weten of jij die ene persoon van die 41 zal zijn.

Misschien is het dus toch niet zo zinvol om massaal aan de statines te gaan.

Want er zijn natuurlijk ook bijwerkingen. Als honderd mensen vijf jaar lang statines slikken zal dat, volgens een recente overzichtsstudie, leiden tot gemiddeld één extra geval van diabetes. En één persoon van die honderd zal last krijgen van spierpijn. De kans op ernstiger aandoeningen door het slikken van statines is gelukkig kleiner. Om één extra hersenbloeding en één geval van een ernstige spieraandoening te veroorzaken, moeten gemiddeld duizend personen vijf jaar lang deze pillen slikken.

Kortom: een kleine verlaging van je kans op hart- en vaatziektes versus een kleine kans op vervelende bijwerkingen. Is het dan slim om te slikken? Die afweging is niet eenvoudig. En de afweging wordt nog moeilijker naarmate je initieel risico lager wordt. Als je een zeer hoog cholesterolgehalte hebt en je hebt al een eerste hartaanval achter de rug, dan heb je best wat te winnen bij het nemen van statines. 

Maar als je gezond bent, met cholesterolwaarden die maar een klein beetje verhoogd zijn, dan is je risico op een hartaandoening sowieso al erg laag. Statines slikken om dat risico nog verder te verlagen heeft dan niet zoveel zin, terwijl de kans op bijwerkingen hetzelfde is – of je nu een hoog of een laag risico hebt. Waar trek je dan de grens? Hoe bepaal je wie beter wel en wie beter geen statines slikt?

Als de industrie de richtlijnen bepaalt

Het wordt allemaal nog ingewikkelder als je beseft dat we waarschijnlijk misleid worden door de farmaceutische industrie.

Neil J. Stone was het hoofd van de onderzoeksgroep die in 2013 de NHLBI -richtlijnen voor cholesterolverlagers opstelde. Al snel bleek dat hij niet echt onpartijdig was. Hij werd betaald door zowat elke farmaceutische firma^* die deze pillen produceerde.

Hij was niet de enige. De helft van de zestien leden van deze commissie bleek banden met de industrie te hebben. En datzelfde gold voor veel van de onderzoekers die betrokken waren^* bij het opstellen van de American Society of Hypertension-richtlijnen voor bloeddrukverlagers. Ook bij de recent herziene cholesterolrichtlijn in Nederland blijkt dat twee cardiologen uit de verantwoordelijke commissie eerder geld kregen van het farmaceutische bedrijf Amgen, dat een van de aangeraden cholesterolremmers produceert.^*

Misschien is het dus niet zo’n goed idee om deze richtlijnen blindelings te vertrouwen.

Maar zelfs als we deze richtlijnen door onafhankelijke experts laten schrijven, is ons probleem niet opgelost. Want de bronnen waar die experts zich op baseren zijn mogelijk vervuild. Een groot deel van de studies naar de veiligheid en effectiviteit van statines wordt betaald door de industrie^* – een industrie die erg bedreven is in het subtiel masseren van resultaten. Uit een vergelijking^* van de resultaten van onafhankelijke studies en studies die betaald werden door de industrie, bleek dat die laatsten vaker concludeerden dat een geneesmiddel effectief was.

Dit probleem zouden we (deels) kunnen oplossen als onafhankelijke onderzoekers inzage zouden krijgen in de ruwe data. Als ze toegang hadden tot alle meetresultaten van een studie, zouden ze deze opnieuw kunnen analyseren en, wie weet, tot andere conclusies komen. Jammer genoeg kan dat zelden. De meeste firma’s weigeren hun onderzoeksdata vrij te geven.

Zelfs de algoritmes die je dokter gebruikt om te bepalen of jij aan de statines moet, kunnen we niet vertrouwen

Bij de ongewenste effecten van medicijnen hebben we hetzelfde probleem. Ook daar kunnen we alleen maar hopen dat de industrie alle bijwerkingen netjes vermeldt. Want ook daar krijgen onafhankelijke onderzoekers geen toegang tot de ruwe data.^*

Zelfs de risicocalculators, de algoritmes die je dokter gebruikt om te bepalen of jij al dan niet aan de statines moet, kunnen we niet helemaal vertrouwen. Een studie^* die verschillende van deze risicocalculators vergeleek, kwam tot de conclusie dat de meeste ervan jouw risico op een toekomstige hartaanval systematisch overschatten. En dat je ‘voor de zekerheid’ maar beter aan de pillen kan.

Die lastige afweging – wel of geen statines slikken om je risico op hartproblemen een klein beetje te verlagen, en dus wel of geen risico op bijwerkingen lopen – wordt alleen maar lastiger als de gegevens waarop je deze afweging baseert – zowel wat betreft de heilzame effecten als qua bijwerkingen – vertekend zijn door industriële belangen.

Hoe lossen we dit op?

We zouden helemaal kunnen stoppen met het slikken van statines. Dat lijkt me niet de beste optie. Ondanks alle twijfels over de precieze kosten en baten, is er in de medische wereld een brede consensus dat deze middelen echt wel nuttig zijn bij personen met een hoog risico op hartproblemen. Zo bezien heeft het wel zin om pillen te slijten aan mensen die (nog) niet ziek zijn.

Maar er zijn veel andere manieren om je risico te verlagen. Stoppen met roken is waarschijnlijk het effectiefst. Al na een jaar zonder sigaretten is je kans op een hartaanval met de helft gedaald.^* En ook je voeding aanpassen helpt. Een studie^* ontdekte dat als hoogrisicopatiënten overschakelen op een mediterraan dieet, het number needed to treat 61 is. Dus als 61 personen jarenlang vooral groenten eten en boter vervangen door olijfolie, zal er daardoor één hartaanval vermeden worden. Een effect dat vergelijkbaar is met dat van veel statines.

Toch nemen deze levensstijlaanpassingen de behoefte aan statines niet helemaal weg. Het is best mogelijk dat, ook al ben je gestopt met roken en eet je gezond, je risico op hartklachten onaanvaardbaar hoog blijft. En natuurlijk is je levensstijl aanpassen moeilijk. Afhankelijk van de gebruikte methode zijn tussen de 5 en de 20 procent van de pogingen om te stoppen met roken succesvol. En gezonder eten is vaak een voornemen dat ook niet meer dan een voornemen blijft.

Ja, patiënten hebben er baat bij. Maar lang niet elke slikker is patiënt

Ik heb cholesterolverlagers als voorbeeld genomen, maar de moeilijke afweging tussen voor- en nadelen vind je ook bij andere pillen die je neemt om een toekomstig risico in te tomen. Ik noemde eerder al bloeddrukverlagers, maar je hebt ook medicijnen tegen botontkalking die je risico op botbreuken zouden verminderen, en middelen om de glucosespiegel in je bloed te verlagen, zodat je kans op diabetes verkleint.

Bij al deze middelen is er wel degelijk een groep patiënten die er baat bij heeft, maar bestaat er daarnaast een grote grijze zone waarin het volstrekt onduidelijk is of de baten opwegen tegen de kosten (zowel financieel als qua bijwerkingen). De enige die er hoe dan ook beter van wordt, is de producent van de geneesmiddelen.

Het probleem met dit nieuwe ziektemodel is dan ook niet zozeer een pillenprobleem, maar vooral een informatieprobleem. Het is goed dat dit soort pillen bestaan, alleen zouden we beter moeten kunnen bepalen wie ze wel en niet zou moeten slikken. En dus hebben we betere informatie nodig, zodat we de moeilijke afweging tussen de voor- en nadelen van risicoverlagende pillen tenminste kunnen maken op basis van betrouwbare data.

Waarom staat het number needed to treat niet op de bijsluiter? Waarom laten we het fundament van onze kennis, de klinische studies, voor een groot gedeelte aan de industrie over? Waar kan je, als dokter of als patiënt, onafhankelijke geneesmiddeleninformatie vinden? Dat zijn de vragen die ik in mijn volgende stukken zal proberen te beantwoorden.

In een eerdere versie van dit stuk stond dat door de recente herziening van de Nederlandse richtlijn mogelijk een miljoen extra mensen cholesterolverlagers moet gaan slikken. Die groep is (veel) kleiner dan gesuggereerd.

Meer lezen?